Es probablemente conocido de todos los y las amantes de la ciencia que una de las promesas más esperanzadoras y, al mismo tiempo, más inquietantes que esta nos ofrece es la medicina regenerativa. La medicina regenerativa pretende generar de manera segura y a demanda células sanas de cualquier órgano del cuerpo que esté sufriendo una enfermedad, o un proceso de degeneración, y sustituir las células defectuosas por células nuevas, o incluso generar órganos nuevos para sustituir a los viejos.
Un serio problema con el que se enfrentó este campo de estudio es que para generar todas las células diferentes de un organismo se necesita contar con células madre pluripotentes, o sea, aquellas capaces de generar todas las células adultas de un organismo. Inicialmente, esto solo podía conseguirse a partir de células madre embrionarias, es decir, las derivadas de un embrión. Solo estas células se encontraban en el punto inicial de su programa celular, desde el cual podían desarrollarse los diferentes programas moleculares que convierten a las células madre en los distintos tipos de células adultas.

El empleo de células madre embrionarias planteaba enormes problemas técnicos y éticos. Afortunadamente, en el año 2006, un equipo de investigadores japoneses, dirigidos por el Dr. Shinya Yamanaka, descubrió que la introducción en células adultas de solo cuatro genes que fabrican factores de transcripción era capaz de recolocar a estas células de nuevo en el punto inicial de su programa genético, es decir, de convertirlas en células madre embrionarias. El Dr. Yamanaka recibió el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2012.

A estas células madre se les denominó células madre embrionarias pluripotentes inducidas, porque habían sido inducidas desde el estado adulto a convertirse en células madre embrionarias. Aunque los experimentos iniciales se hicieron en ratones, al poco tiempo se pudo realizar la misma hazaña en células humanas.

Experimentos subsiguientes han demostrado que estas células son, de hecho, totalmente pluripotentes porque de ellas pueden derivarse ratones normales si se implantan mediante técnicas adecuadas en el útero de una hembra. Sin embargo, hasta hoy no se comprendía bien la manera en que los cuatro factores de transcripción controlaban la actividad del ADN para reconvertir a una célula adulta en embrionaria. Recordemos que estos cuatro factores de transcripción son Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc, a los que se conoce como los factores Yamanaka.

Como sabemos los factores de transcripción son proteínas capaces de unirse al ADN y controlar la actividad de la generación de ARN mensajero a partir de los genes. Para funcionar correctamente, los factores de transcripción necesitan encontrar la zona del ADN donde deben unirse para modificar la actividad de los genes.

El problema es que en una célula madre, primigenia, el ADN se encuentra en una configuración “cerrada”, es decir, la información que contiene no es accesible. Para entender por qué es necesario saber que cada una de los 14 billones de células de nuestro cuerpo posee hasta dos metros de ADN, repartido en cada uno de los cromosomas.

Estos dos metros de ADN deben estar empaquetados de tal forma que quepan cómodamente no ya en una célula, sino en el núcleo de cada una de ellas. El empaquetamiento es similar a lo que tendríamos que hacer para guardad digamos dos kilómetros de hilo de coser dentro de una caja de costura. En el caso del ADN, no podemos hacer un solo ovillo, ya que de esta manera encerraríamos para siempre en su centro la información que contiene.

En otras palabras, el ADN debe estar empaquetado, pero de tal forma que podamos acceder a la información de manera no demasiado onerosa ni complicada. La solución que las células han encontrado es la de empaquetarlo en ristras de ovillos, en lugar de en un ovillo solo por cada cromosoma.
El ADN se enrolla alrededor de proteínas específicas, formando pequeños ovillos llamados nucleosomas. Estos ovillos a su vez se enrollan en ovillos más grandes que forman la cromatina. ¿Cómo pueden los cuatro factores de transcripción encontrar en esta maraña de ovillos la zona del ADN donde deben unirse para activar la transcripción de los genes y cambiar el destino celular?

Esto hasta ahora ha sido un misterio. Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania son capaces de explicar cómo estos factores de transcripción encuentran sus lugares de acción.

Lo que encuentran, gracias a una serie de análisis moleculares realizados desde varios puntos de vista, es que estos factores de transcripción no se unen a una secuencia de ADN, sino a la estructura, al entramado, que forma una particular secuencia con las proteínas alrededor de las que se enrolla. Esta unión puede desenmarañar el ADN y permitir luego la unión de otros factores de transcripción que continúan con la labor de poner en marcha los genes que van a convertir a una célula madre en una célula adulta.

Por esta razón a los factores Yamanaka y a otros que comparten con ellos esta propiedad se les denomina factores pioneros, ya que son los primeros que comienzan con la labor de encontrar y utilizar la información adecuada almacenada en el ADN para comenzar el programa de desarrollo y diferenciación celulares. Los investigadores encuentran que de los cuatro factores Yamanaka, solo tres son realmente factores pioneros. El cuarto, c-Myc, se aprovecha ya de la actividad de los otros tres para poder funcionar.

Asimismo, los investigadores confirman que los factores pioneros poseen una serie de características que no se encuentran en los factores que no lo son. Este nuevo conocimiento puede ayudar a hacer avanzar de manera más segura la tecnología de reprogramación de células adultas para la medicina regenerativa. (1).

Percepción del riesgo.

No hace falta decir lo que sucede cuando una noticia va pasando de boca en boca. Todos lo hemos comprobado infinidad de veces, el mensaje final es siempre muy diferente al del principio. Esta verdad, tantas veces comprobada en nuestra vida diaria, había sido analizada científicamente enfocando la atención en los individuos pero no en el mensaje, especialmente cuando este mensaje no es un cotilleo cualquiera sino una información que encierra un cierto riesgo para nosotros. ¿Cambia la percepción del riesgo cuando la información se transmite de un individuo a otro a lo largo de una cadena de personas? Esta es la pregunta, nada baladí porque la percepción del riesgo es muy importante cuando la sociedad se enfrenta a amenazas de muy diverso tipo, se la hizo el científico del Instituto Max Planck Mehdi Moussaid y decidió, junto a su equipo, buscar la respuesta diseñando un experimento cuyos resultados se han publicado en PNAS.

Cuando un riesgo nos amenaza, la percepción del público a menudo se polariza, es difícil de prever y muchas veces suele estar en desacuerdo con la evidencia científica. Buenos ejemplos de ellos son los riesgos asociados con los alimentos modificados genéticamente, con la energía nuclear, con las nanotecnologías o las vacunas. Otras situaciones de riesgo, especialmente en el campo de la salud, tienen muy distinta percepción social, por ejemplo, los riesgos asociados a la mala alimentación, el sedentarismo y la sobreexposición al sol.

Cuando se produce una alarma ante una amenaza de cualquier tipo, la capacidad de comunicar los riesgos al público es fundamental a la hora de afrontar las situaciones y aliviar, en la medida de lo posible, la innecesaria ansiedad que la percepción del riesgo provoca en las personas. Conocer los mecanismos mediante los cuales se propaga la información y se modifica la percepción del riesgo es de gran importancia en una sociedad que vive atada a formas de comunicación digital que facilita la transmisión de la información en cadena entre los individuos. Las redes sociales, internet y la comunicación mediante mensajería instantánea (Twitter, Facebook, etc.), han modificado sustancialmente nuestra forma de actuar y de pensar.

Para encontrar las dinámicas de la percepción del riesgo a escala social, Moussaid y su equipo diseñaron un experimento basado en la comunicación de una información a través de cadenas de individuos. Con la colaboración de voluntarios, los investigadores crearon 15 cadenas distintas de 10 individuos cada una. Cada cadena comenzaba con una persona que recibía la información y la facilitaba al siguiente, ésta comunicaba la información a la siguiente y así sucesivamente la información iba pasando de boca en boca hasta el último individuo de cada cadena. Los cambios que el mensaje iba sufriendo en el camino eran contabilizados por los investigadores.

Había que escoger la información inicial y los investigadores eligieron las distintas publicaciones existentes sobre un agente antibacteriano muy utilizado: el triclosán. Inicialmente, el triclosan se utilizaba como antiséptico en las instalaciones hospitalarias pero con el tiempo su empleo se ha ido generalizando hasta el punto que ahora es un componente habitual en jabones, pasta de dientes, desodorantes y cosméticos. También existen multitud de productos, textiles principalmente, que, antes de ser enviados al mercado, son desinfectados con triclosán. No todo lo referente al triclosán es positivo, también existen investigaciones que indican que influye negativamente en la capacidad de contracción de ciertas células, especialmente cardiacas y musculares y se ha comprobado que ejerce una influencia negativa en la fauna y flora cuando la concentración de triclosán en el agua es importante. Dicho de otra manera, su uso también entraña ciertos riesgos.

El experimento comenzó cuando los investigadores facilitaron al primer individuo de la cadena experimental seis informaciones distintas sobre el triclosán aparecidas en distintos medios: Focus, Wikipedia, GreenPeace, asociaciones de comerciantes de cosméticas, etc. Unas informaciones eran neutrales y otras tenían un marcado sesgo a favor o en contra. La persona pudo examinar la información durante un tiempo concreto y, una vez transcurrido éste, le fue retirada. A continuación debía comunicar la información al siguiente miembro de la cadena, éste al siguiente, etc. Para evaluar el paso de la información los científicos marcaban aspectos concretos de ella como puntos de información. Así comprobaron que el primer individuo pasaba al segundo 30 de estos puntos, pero éste pasaba al siguiente solamente 13, la cadena continuó pasando la información y en el camino no sólo se perdía parte de ella sino que se modificaba la existente y se incluían nuevos puntos que no estaban en la información original. Al final de una de las cadenas, el último miembro sólo recibió 3 puntos de la información y, además, los tres habían sufrido algún tipo de distorsión respecto a los iniciales. También recibió dos informaciones que no existían al principio.

Los resultados del experimento demuestran que, cuando se propagan a través de cadenas de difusión, los mensajes se hacen más cortos, se van distorsionando y se van haciendo más diferentes entre las distintas cadenas. En contraste, la percepción del riesgo se propaga con más facilidad y se amplifica, debido a que los participantes manipulan los mensajes para adaptarlos a sus ideas preconcebidas, influyendo de una manera importante en los juicios de las personas que vienen después en la cadena. Simulaciones con ordenador muestran que pequeños juicios de valor tienden a crecer y hacerse más extremos, incluso cuando el mensaje original contradice los juicios de riesgo preconcebidos.

Así pues, el estudio proporciona herramientas que permitirán medir la amplificación social de la percepción del riesgo. Unos resultados que pueden ser útiles para que aquellos que diseñan políticas de comunicación puedan anticiparse y controlar la respuesta del público ante los riesgos emergentes. (2)

Los genes del placebo.

Terminamos hoy con un análisis recientemente publicado sobre un tema que es central para la investigación biomédica en el ámbito clínico: la influencia de los genes en el efecto placebo. Recordemos que el efecto placebo es el efecto que ejercen las creencias positivas acerca de un supuesto tratamiento sobre los efectos beneficiosos de dicho tratamiento, sea este real o no.

Opuesto al efecto placebo, tenemos el efecto nocebo, que es el efecto negativo sobre la eficacia de un tratamiento que ejercen las creencias negativas sobre dicho tratamiento. Estudios científicos han determinado que los efectos placebo y nocebo son respuestas biológicas reales a estímulos psicosociales asociados con la administración de un tratamiento médico real o eficaz, o imaginario e ineficaz.
En los estudios clínicos sobre los efectos de un nuevo tratamiento es necesario separar a los pacientes de manera aleatoria y tratar a la mitad con el fármaco real y a la otra mitad con un placebo, es decir, con una píldora o tratamiento que parece real pero que no contiene ningún principio activo. Si el fármaco o el procedimiento son eficaces, deben mostrar un efecto significativamente superior al del placebo. En caso contrario, debemos concluir que el fármaco o tratamiento no es más eficaz que el efecto psicológico de sentirse tratado y de que alguien se preocupa por nuestra salud.

Existen fenómenos muy curiosos relacionados con el efecto placebo y los factores que afectan a la percepción de la eficacia del supuesto medicamento son muy importantes. Por ejemplo, diversos estudios han demostrado que las píldoras rojas funcionan mejor que las azules como estimulantes, pero las azules funcionan mejor como calmantes. Las cápsulas parecen ejercer efectos placebo más intensos que las píldoras, y la talla de cápsulas y píldoras es también importante, ya que las píldoras grandes ejercen mayores efectos placebo que las pequeñas. El precio de los fármacos se ha demostrado que afecta a la intensidad del efecto placebo, porque los placebos que se presentan a los pacientes como medicamentos caros ejercen un mayor efecto placebo que los que se presentan como medicamentos baratos.

También resulta muy curioso que el efecto placebo dependa no solo de la enfermedad o condición que se trata, sino de la cultura o educación de las personas. Por ejemplo, el efecto placebo relacionado con el tratamiento de úlceras de estómago y duodeno es muy bajo en Brasil, más intenso en países del norte de Europa, como Dinamarca y Holanda, y máximo en Alemania. Sin embargo, el tratamiento placebo para la hipertensión es menor en Alemania que en otros países.

Han sido muchas las investigaciones realizadas para intentar averiguar y comprender los mecanismos por los que funciona el efecto placebo. Así se ha descubierto que determinados neurotransmisores y las neuronas que se comunican mediante ellos están relacionados con el efecto placebo. Entre ellos se encuentran la dopamina, los opioides o endocannabinoides y la serotonina.

Para el correcto funcionamiento de estos neurotransmisores es necesario el correcto funcionamiento de los genes que fabrican los enzimas que los producen y los genes de los receptores que los detectan en las sinapsis. Por esta razón, los investigadores han empezado a estudiar si determinadas variantes en los genes que participan en el funcionamiento y control de la comunicación neuronal mediada por los neurotransmisores mencionados podrían afectar a la intensidad con que algunas personas experimentan el efecto placebo.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard examinan de manera crítica los últimos hallazgos relacionados con este asunto y hacen algunas interesantes propuestas, como la de identificar el llamado “placeboma”, es decir, el conjunto de genes implicado en el efecto placebo.
Las herramientas moleculares de las que disponemos indican que este objetivo es viable. Otra de sus propuestas es la de identificar con el placeboma los individuos que no pueden experimentar efecto placebo para utilizarlos de manera preferente en los ensayos clínicos, o bien dividir de manera equilibrada entre tratamiento y placebo a quienes sí lo experimentan. Esto permitiría reducir el tamaño de la muestra de pacientes y ahorrar costes.

Otra de las conclusiones interesantes de este análisis es que los tratamientos de determinadas condiciones neurológicas o psiquiátricas que afectan a los neurotransmisores involucrados en el efecto placebo pueden verse particularmente afectados por el efecto placebo o la ausencia de este. Los autores también indican que debía incluirse a un grupo de pacientes sin tratamiento, a uno con placebo y a uno con fármaco en cada ensayo clínico, para estudiar así el propio efecto placebo y mejorar su comprensión.
Por supuesto, el empleo del conocimiento del placeboma plantea ciertos problemas éticos. Por ejemplo, ¿deberemos ofrecer o no a los pacientes la posibilidad de conocer su sensibilidad al efecto placebo? ¿Deberán conocerla los médicos para decidir mejor el tipo de tratamiento?

Por último, en nuestra opinión, otro de los aspectos que toca todo este asunto del placeboma es el de la homeopatía, que muchos estudios indican que sus efectos se deben exclusivamente al efecto placebo. Identificar a personas susceptibles o no al efecto placebo y estudiar sus reacciones a tratamientos homeopáticos puede ayudar a dilucidar de una vez por todas si la homeopatía se debe o no al efecto placebo.

(1) Soufi et al., 2015, Cell 161, 1–14. April 23, 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.03.017

(2) The amplification of risk in experimental diffusion chains. Mehdi Moussaïd et al., http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1421883112

(3) Kathryn T. Hall. Genetics and the placebo effect: the placebome. Trends in Molecular Medicine (2015).
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S147149141500043X