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En Cierta Ciencia, de la mano de la genetista Josefina Cano nos acercamos, cada quince días, al trabajo de muchos investigadores que están poniendo todo su empeño en desenredar la madeja de esa complejidad que nos ha convertido en los únicos animales que pueden y deben manejar a la naturaleza para beneficio mutuo. Hablamos de historias de la biología.

Virus del Zika

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El Aedes aegypti, vector del virus del zika, viajó del África a las Américas en el siglo XVII en una invasión que trajo con ella la fiebre amarilla. Eliminada la fiebre amarilla por la vacuna, el mosquito sigue transmitiendo chikunguña, dengue y ahora el zika, enfermedades virales con una altísima capacidad de expansión en el mundo.

El virus del zika produce microcefalia en los infantes, pérdidas fetales, daños graves en la visión de bebés en apariencia sanos, cuando las madres han sido picadas por el mosquito Aedes aegyti durante su embarazo. Produce también en una fracción de los adultos, una enfermedad autoinmune, Guillain-Barré que lleva a parálisis que pueden ser temporales o en algunos casos llevar a la muerte por asfixia. Aunque la gran mayoría de las personas infectadas no sufre nada más que unos pequeños sarpullidos y síntomas de un resfriado. La OMS declaró la infección del zika como una epidemia.

Zika y microcefalia. De las dudas a la evidencia

Como la epidemia de zika es tan reciente, no se tenía muy claro si había un conexión causa efecto entre la picadura del mosquito y la microcefalia.

Para probar el posible efecto del virus en el cerebro en desarrollo, los neurocientíficos Hongjun Song y Guo-li Ming de la Universidad Johns Hopkins, cultivaron células madre pluripotentes inducidas (iPS por sus siglas en inglés), y las convirtieron en células inmaduras del cerebro, con más precisión, células progenitoras de la corteza neuronal humana. Luego las expusieron a una cepa del virus del zika. Tres días más tarde, el 85% de las células en cultivo estaban infectadas. En contraste, cuando el virus se introdujo en cultivos de células fetales del riñón, células madre embrionarias o células iPS indiferenciadas, produjo menos del 3% de infección. Los resultados los publicaron en Cell Stem Cell.

El virus secuestró las células neuronales progenitoras, dice Song, usando su maquinaria para dividirse y muy rápido invadir otras células. Las células infectadas crecieron más lento y con ciclos de división celular anormales, hecho que podría contribuir a la microcefalia.

Otro estudio encontró resultados similares trabajando con neuroesferas, agrupaciones de células iPS desarrolladas como neuronas, al igual que en organoides en 3D que se asemejan a cerebros en miniatura. Las infecciones con un virus del zika extraído de una paciente brasileña, mataron casi todas las neuroesferas y las que quedaron fueron pequeñas y malformadas. Al final, una disminución brutal de células madre neuronales y por lo mismo de neuronas.

Y los datos clínicos son cada vez más claros. Los primeros casos informados en Brasil indicaron una incidencia de microcefalia mucho más alta que la media, ya que esta anomalía puede darse por otras causas. Todas esas madres habían sido picadas por el mosquito. A finales del 2015 y en lo que va de este año los casos de microcefalia han ido en aumento. En Colombia se esperan los primeros datos para mitad de año. Aunque los estudios epidemiológicos no se han realizado, ya la OMS ha declarado un nexo causa efecto entre el virus y la microcefalia.

El virus

Un equipo de investigadores de la universidad de Purdue ha sido el primero en determinar la estructura del virus del zika, un resultado que dará luz a desarrollar tratamientos antivirales y más adelante una vacuna.

Lo importante del estudio es que se han identificado regiones dentro de la estructura del virus que son diferentes a las de los otros miembros de la familia de los flavivirus, a la que pertenece el zika. El artículo apareció en Science.

“Cualquier región de la estructura del virus que sea exclusiva de él, tiene el potencial de explicar las diferencias en cómo se transmite y cómo se manifiesta como enfermedad” dice Richard Kuhn, director del Instituto Purdue.

“Hemos podido, utilizando microscopía electrónica en frío, determinar la estructura del virus a un nivel de resolución que sólo se podía lograr con la cristalografía de Rayos X, una técnica que viene usándose desde 1950 pero que requiere grandes cantidades del virus algo que no siempre es posible tener. Además el virus del zika se organiza de manera diferente a los otros virus pues se rodea de una capa de lípidos (grasas) y no en la forma de cristal. Con la microscopía electrónica hemos logrado ver al virus en un estado más nativo, algo impensable hace unos años”.

La mayoría de los virus no invade el sistema nervioso o al feto en desarrollo debido a las barreras sanguíneas del cerebro y a las de la placenta, pero el zika lo hace. No es claro cómo se abre paso a las células nerviosas y las infecta pero esas áreas del virus con estructura diferente se lo podrían facilitar.

Existe un proceso químico conocido como glicosilación que consiste en añadirle a las proteínas moléculas de carbohidratos. Ese proceso altera su configuración y las equipa para cumplir diversas funciones. Y aquí la diferencia del virus del zika: el sitio de la glicolisación se proyecta hacia afuera de la superficie del virus. Un carbohidrato compuesto de varios azúcares se une a la capa de proteínas del virus en este sitio. En otros virus se ha observado que ese sitio se va hacia adentro. Un sitio de glicosilación dirigido hacia afuera, hace que una célula humana reconozca los azúcares y se una a ellos.

El virus es como un extranjero mañoso que encandila a una víctima inocente ofreciéndole un dulce. La célula humana cae en la trampa con facilidad atraída por la oferta y el virus la atrapa e inicia la infección de esa célula. Si esto es así, este sitio puede ser atacado con inhibidores diseñados para bloquear sus funciones, impidiendo que el virus se una a las células y las infecte.

La mejor manera de acabar con el zika. Y de paso con dengue y chikunguña.

Conociendo la estructura del virus, los tratamientos con antivirales y el desarrollo de una vacuna se ven más cercanos. Pero mientras eso sucede, aparte de regar peligrosos insecticidas, aconsejar a las mujeres embarazadas de países sin la epidemia que no viajen a esos lugares y a las que viven en las zonas de mayor riesgo que atrasen sus embarazos, son medidas cautelares transitorias. El Aedes puede incorporar con el tiempo más novedades negras.

Paul Reiter, investigador de entomología médica en el Instituto Pasteur y uno de los expertos mundiales en el estudio de la biología de los mosquitos transmisores de enfermedades dice: “el daño causado es enorme. Y ninguno de los métodos usados hoy para combatirlos están funcionando. Ninguno”.

O tal vez si exista un método y eso es lo que se está haciendo, precisamente en Brasil, en una colaboración entre tres grupos de investigadores de igual número de instituciones: la Universidad de Sao Paulo, el Instituto Oxitec y el laboratorio Moscamed. El Instituto Oxitec (Oxford Insect Technologies) es una compañía pequeña, salida de un departamento de zoología de la Universidad de Oxford. El instituto cambió su estrategia anterior, que era la de irradiar a los machos de Aedes para esterilizarlos, por la de usar las nuevas tecnologías de la ingeniería genética.

El Aedes es un insecto con ciertas ventajas para el trabajo en el laboratorio. Las hembras, que son las que pican a los humanos y sacan la sangre necesaria para producir los huevos, tienen un tamaño mayor que el de los machos, lo cual facilita la necesaria separación por sexo, posterior al nacimiento, de los adultos modificados. Los huevos, del tamaño de un grano de sal, son inyectados con jeringas que sólo son manipulables bajo el microscopio. Los huevos reciben dos genes: uno que contiene las instrucciones para fabricar una proteína que, en dosis normales mantiene el crecimiento sano de las células pero que a las dosis programadas en el laboratorio se vuelve letal, y otro que lleva un marcador fluorescente, indicador para los investigadores de los mosquitos transgénicos.
Los huevos de los mosquitos modificados son alimentados con sangre de cabras hasta que llegan a adultos. Las hembras son eliminadas y los mosquitos modificados, estarán listos para hacer su trabajo: aparearse con hembras sin modificación (hembras silvestres) y pasarles el gen letal que las destruirá a ellas y a sus huevos. El laboratorio es capaz de producir millones de mosquitos transgénicos y llevarlos a muchos lugares donde sean necesarios.

Aprobada para uso comercial en el Brasil en 2014, por la Comisión Técnica Nacional de Bioseguridad (CTNBio) la plataforma de Oxitec se muestra efectiva para eliminar el vector, sin causar efectos adversos en el medio ambiente. Ensayos de la eficacia realizados en Brasil, Panamá y las islas Caimán han mostrado un descenso en la población del Aedes superior al 92%, incluyendo un 99% en Mandacaru, un pueblo en el nordeste del Brasil. La FDA a principios de abril dio un gran paso para aprobar los primeros ensayos con el Aedes modificado en la Florida. La noticia ha sido recibida con mucho entusiasmo y celebrada en noticias de primera página en los medios.

Oxitec cuenta con proyectos de colaboración en más de 10 países, apoyado en más de 100 revisiones científicas que demuestran su efectividad en el control de insectos transmisores de enfermedades, lo que ha permitido la primera liberación de insectos producidos por la bioingeniería a nivel global.

En la ciencia, ningún ensayo está exento de errores. Pero los que se le pueden señalar al del mosquito modificado no tienen mayor fundamento. Eliminar una especie puede traer consecuencias graves para la cadena alimenticia dicen algunos. Lo que no tienen en cuenta es que Aedes es un bicho particular. No es parte esencial de la dieta de otros animales, no modifica ni airea el suelo como lo hacen las hormigas, no poliniza como las abejas y no tiene otro propósito que reproducirse sin oficio ni beneficio. Y como el Aedes llegó apenas hace 200 años a las Américas no ha tenido tiempo de construir un nicho ecológico.

La alarma de la posibilidad de que una hembra que lleva en sus entrañas el gen letal pueda escaparse del laboratorio y picar a alguien y causarle daños inimaginables, se extingue por el simple hecho de que la proteína letal para Aedes no llega a las glándulas salivares de la hembra y porque se ha demostrado que la proteína es inocua en humanos.

Si el Aedes es un mal bicho que sólo hace tanto daño y que encima se puede reproducir en la tapa de una botella, qué mejor poder deshacerse de él usando la biotecnología, que elimina el uso de los dañinos pesticidas y abarata los costos de manera considerable. La decisión la deben tomar los gobernantes de las regiones afectadas. Para ello sólo se necesita abrirle la puerta a la biotecnología y cerrarla a los siempre inoperantes comités. No se tendría que esperar a que nazcan niños con serias malformaciones incompatibles con una vida digna para recordarnos que los mosquitos son una amenaza muy seria para la salud.

Tal vez la alarma creciente ante la amenaza de una pandemia del virus del zika logre lo que años de persistente trabajo en la modificación genética no han podido: usar las herramientas del siglo XXI, ingeniería de los genes, o edición de ellos mediante técnicas como CRISPR*, sobrepasando los miedos infundados. Se hace tarde.

Referencias:

WHO. Zika virus outbreaks in the Americas. Wkly Epidemiol Rec. 2015; 90: 609–610

http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/cidadao/principal/agencia-saude/21014-ministerio-da-saude-confirma-relacao-entre-virus-zika-e-microcefalia

http://www.oxitec.com/health/mosquito-borne-diseases

http://ciertaciencia.blogspot.com/2015/11/crispr-editando-nuestros-genes.html

The 3.8 Å resolution cryo-EM structure of Zika virus. Science 31 Mar 2016:
DOI: 10.1126/science.aaf5316

http://www.nytimes.com/2016/03/12/business/test-of-zika-fighting-genetically-altered-mosquitoes-gets-tentative-fda-approval.html

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