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En Cierta Ciencia, de la mano de la genetista Josefina Cano nos acercamos, cada quince días, al trabajo de muchos investigadores que están poniendo todo su empeño en desenredar la madeja de esa complejidad que nos ha convertido en los únicos animales que pueden y deben manejar a la naturaleza para beneficio mutuo. Hablamos de historias de la biología.

Memoria de largo plazo

Memoria a largo plazo - Podcast Cierta Ciencia - CienciaEs.com

¿Cómo nos acordamos en un instante del nombre de alguien a quien no veíamos hace mucho tiempo? ¿Por qué podemos contarles a nuestros familiares de hechos sucedidos décadas atrás? La memoria de largo plazo y las moléculas actuando en armonía nos lo permiten.

La actina es una proteína que forma parte del citoesqueleto de todas las células del organismo aunque su papel en la consolidación de la memoria de largo plazo la sitúa en un punto clave de interés. Y lo es porque tiene funciones similares a las de los músculos y al formar parte de la estructura interna de las neuronas les podría dar esa capacidad única y excepcional de recordar.

Investigaciones recientes en la Rice University sugiere que los filamentos de actina que controlan la forma de las neuronas pueden ser el elemento clave que hace que la maquinaria molecular de estas células pueda formar y guardar la memoria de largo plazo.

Peter Wolynes, físico en el laboratorio de biología teórica en el laboratorio de Rice, informa en un artículo aparecido en los Proccedings of the National Academy of Sciences (PNAS), su teoría de cómo se conforma la memoria de largo plazo, y que se basa en simulaciones que analizan el entorno o “paisaje” energético en el que se encuentran las proteínas estudiadas.

A los investigadores, pioneros en el campo, les permitió desarrollar modelos de computador que predicen cómo se van a plegar las proteínas de su interés para llegar a la forma estable óptima.

Para la memoria de largo plazo, la estabilidad es importante.

Los priones son proteínas que, cuando no se doblan de la forma correcta se cree se empiezan a propagar de forma caótica, llevando a enfermedades infecciosas como la de las vacas locas. Pero la existencia de los priones y su papel en las transiciones que ocurren en las sinapsis sugieren que, cuando plegadas de forma correcta deben tener una función biológica importante.

Eric Kandel, investigador en el Howard Hughes Medical Institute, pionero en el área, y su equipo identificaron esos priones funcionales en el molusco marino Aplysia, objeto de adoración en su laboratorio por sus grandes dimensiones y por la simpleza de su organismo y sobre todo de su sistema nervioso, algo que facilita las observaciones. Encontraron que en Aplysia los priones contribuyen al mantenimiento de la memoria a largo plazo. Hace poco encontraron una proteína semejante en ratones y cumpliendo funciones similares. La llamaron CPEB.

Uno de los muchos experimentos realizados por el equipo de investigadores fue el entrenar ratones para que recorrieran muchas veces un laberinto hasta que consideraron habían fijado la experiencia como memoria de largo plazo. Pero cuando, usando la ingeniería genética, silenciaron el gen que produce la proteína CPEB dos semanas después de que la memoria fuera fijada, desapareció.

Los investigadores descubrieron entonces cómo trabaja la CPEB dentro de las neuronas para mantener la memoria de largo plazo. “Al igual que los priones que causan la enfermedad, los priones funcionales vienen en dos presentaciones, una soluble y otra que forma agregados” dice Kandel. “Cuando aprendemos algo y formamos recuerdos de largo plazo, se hacen nuevas conexiones sinápticas; los priones solubles en esas sinapsis se convierten en agregados. Esos priones agregados inician la síntesis de proteínas necesaria para mantener la memoria” explica Kandel.

Mientras estos agregados se mantengan dice Kandel, los recuerdos de largo plazo persisten. Los agregados de priones se renuevan de forma continua, reclutando nuevos priones solubles y añadiéndolos.

La energía intrínseca de estos agregados permiten que fuerzas mecánicas propulsadas por la actina, lleven a unas fibras mucho más estables que seguirán codificando memoria en las regiones sinápticas de las neuronas.

Wolynes cuenta que Francis Crick, codescubridor de la estructura del ADN, ya se olía algo de esto hace ya veinte años. A Crick lo confundía el hecho de que los recuerdos tienden a durar mucho más que lo que lo hacen las proteínas en las células vivas. “Crick, se anticipó, al suponer la existencia de una forma de proteína que se agrega en algún lado”, dice Wolynes. “Por virtud de ser un agregado, no tiene capacidad de movimiento. De esa manera podrá ser capaz de guardar una sinapsis en particular”.

“Es muy difícil estudiar las bases moleculares de la memoria porque ella es una actividad de una enorme complejidad”, dice Wolynes. “No se puede estudiar en una bacteria, se tiene que estudiar en un organismo que pueda aprender. Al mismo tiempo, es claro que la formación de memoria involucra procesos neuronales de alto nivel, así como muchos procesos en el nivel subcelular que permita almacenar la enorme cantidad de información que se memoriza. Existen muchos pasos en el asunto de la memoria de los que no hemos entendido nada, aún”.

Wolynes dice que investigaciones previas muestran que los recuerdos hacen cambios en las sinapsis, las miles de regiones en cada neurona responsable de enviar señales eléctricas y químicas a otras neuronas. “La memoria de corto plazo que dura menos de una hora entra en el circuito bioquímico pero no pareciera requerir la creación de nuevas proteínas”.

Esta idea se confirmó en experimentos en Aplysia, a la que se le impidió la síntesis de nuevas proteínas. “Se encontró que estos animales pudieron fabricar tan sólo memoria de corto plazo, no por períodos de horas, cuando la síntesis de proteínas se hubo parado”.

Un estudiante del laboratorio conocía por la literatura que la actina se puede unir a esa proteína mencionada antes, la CPEB. Este hecho, junto con estudios de simulación, sugiere que la fuerza mecánica provista por la actina puede reestructurar la CPEB y convertirla en fibras más largas. ‘

“Nosotros no entendemos aún el inicio del proceso, cómo se pasa de memoria de corto a la de largo plazo. Pero ahora podemos ver que la actina se empieza a formar en una región particular en respuesta a señales eléctricas. La actina luego agarra a cualquier CPEB que encuentra alrededor y lo activa, lo que hace que se produzca más actina, lo que lleva a la autorreplicación de la CPEB. Este prion produce agregados y agregados, que cambian la estructura de las sinapsis de una forma que pueden durar por un muy largo periodo de tiempo, décadas tal vez”

Siguiendo en la línea de trabajo iniciada por Erik Kandel, los investigadores le han añadido un nuevo elemento, el trabajo de la actina. “Nosotros podemos ver ahora cómo la fuerza del citoesqueleto puede completar un loop de retroalimentación que permite que la memoria se pueda preservar.”

Wolynes considera su estudio como una buena oportunidad para realizar otros que puedan desentrañar el proceso completo de cómo funciona la memoria, con todas las implicaciones que tendría en enfermedades como el Alzheimer donde uno de los problemas es la formación de agregados anormales de proteínas.

Referencias:

Energy landscapes of a mechanical prion and their implications for the molecular mechanism of long-term memory. PNAS. vol. 113 no. 18. 2016.

Ver en esta bitácora De donde vienen los recuerdos http://ciertaciencia.blogspot.com.co/2015/07/de-donde-vienen-los-recuerdos.html

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