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Cierta Ciencia

En Cierta Ciencia, de la mano de la genetista Josefina Cano nos acercamos, cada quince días, al trabajo de muchos investigadores que están poniendo todo su empeño en desenredar la madeja de esa complejidad que nos ha convertido en los únicos animales que pueden y deben manejar a la naturaleza para beneficio mutuo. Hablamos de historias de la biología.

El gen. Una historia íntima

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El libro, acabado de salir, se vende como pan caliente. Y no es para menos. Su narrativa colosal y abierta, le enseña a quienquiera lo que desee saber sobre esa ciencia por excelencia que es la genética, con todo lo bueno, lo malo y lo controvertido. Algunos conceptos son conflictivos pero mejor aún. Les ofrecemos en palabras de su autor Siddartha Mukherjee, editada, una parte de la introducción.

Cuando terminé el borrador final de las seiscientas páginas de El Emperador de Todos los Males en mayo de 2010, nunca pensé que volvería a levantar una pluma para escribir otro libro. Cuando el libro ganó el premio concedido por The Guardian, Al Mejor Primer Libro, un crítico afirmó que mejor debía llamarse Premio al Único Libro. Golpe certero para mis miedos. El Emperador me había robado todas las historias, confiscado mis pasaportes, y le había puesto un gravamen a mi futuro como escritor; no tenía nada más para contar.

Pero sí había otra historia: la de la normalidad antes de que sea tomada por la malignidad. El cáncer es tal vez la perversión final de los genes –un genoma que se vuelve patológico de manera obsesiva autodividiéndose. Y para estudiar el cáncer, pensé, se debe estudiar su reverso. ¿Cuál es el código de la normalidad antes de que sea corrompido por el cáncer? ¿Qué hace el genoma normal?. ¿Cómo él mantiene la constancia que nos vuelve similares y la variación que nos hace diferentes? ¿Y ya que estamos, cómo la constancia y la variación, normalidad y anormalidad, están definidas o escritas en el genoma?

Este libro es la historia del nacimiento, crecimiento y del futuro de una de las más poderosas y peligrosas ideas en la historia de la ciencia: el “gen”, la unidad fundamental de la herencia y la unidad básica de toda la información biológica.

Uso el segundo adjetivo, peligrosa, con toda la intención. Tres ideas científicas profundamente desestabilizadoras y con profundas repercusiones recorrieron el siglo XX, trisectando el conocimiento en tres partes iguales: el átomo, el bit y el gen.

Cada una venía amparada por los estudios del siglo anterior pero florece a plenitud en el veinte. Cada una inicia su vida como un concepto científico más bien abstracto, pero crece hasta invadir múltiples disciplinas humanas transformando con ello la cultura, la sociedad, la política, el lenguaje. Pero el paralelo crucial entre las tres ideas, de lejos, es conceptual: cada una representa la unidad irreductible –el bloque de construcción, la unidad básica de organización– de un todo mayor: el átomo de la materia; el bit de la información digitalizada; el gen de la herencia y la información biológica.

¿Por qué esta propiedad –la de ser la última unidad divisible de una forma más grande– dota a estas ideas particulares con tal potencia y fuerza? La respuesta simple es que la materia, la información y la biología tienen una organización jerarquizada: entender la parte más pequeña es crucial para entender el todo. Cuando el poeta Wallace Stevens escribe, “En la suma de las partes, sólo está la suma de las partes”, él se está refiriendo al misterio profundo del lenguaje: sólo se puede descifrar el significado de una frase descifrando cada palabra, así la frase contenga un significado mayor que el de las palabras individuales. Y lo mismo sucede con los genes. Un organismo es por supuesto mucho más que sus genes pero para entender al organismo se debe entender primero sus genes.

El átomo, el bit y el gen posibilitaron una comprensión científica y tecnológica nueva de sus respectivos sistemas. No se puede explicar el comportamiento de la materia sin invocar su naturaleza atómica. Ni se puede entender la naturaleza de los algoritmos o el almacenamiento de datos sin entender la anatomía estructural de la información digitalizada. “La alquimia sólo se volvió química cuando sus unidades fundamentales fueron descubiertas”, escribió un científico del siglo XIX. De igual manera, como argumento en este libro, es imposible entender la biología de las células y de los organismos y la evolución misma, o las patologías humanas, temperamento, comportamiento, enfermedad, etnicidad, identidad, sin primero lidiar con el concepto de gen.

Existe otro asunto. El entender la ciencia atómica fue un precursor necesario para manipular la materia (y vía manipulación de la materia, la invención de la bomba atómica). Nuestro entendimiento de los genes nos ha permitido manipular organismos con una destreza y poder sin precedentes. Y además, la naturaleza final del código genético resultó siendo de una simplicidad asombrosa: sólo una molécula que lleva nuestra información genética y sólo un código.

Nuestro conocimiento de los genes ha llegado a tal punto de sofisticación y profundidad, que no estamos estudiando y alterando genes en tubos de ensayo, lo estamos haciendo en células humanas. Los genes residen en los cromosomas. Los humanos tienen 46, la mitad de ellos venida del padre y la otra de la madre. El juego completo de instrucciones genéticas es lo que se llama genoma, una enciclopedia de los genes, con notas, instrucciones, referencias. El genoma humano tiene entre 21.000 a 23.000 genes que proveen las instrucciones magistrales para construir, reparar y mantener el cuerpo humano. En las dos últimas décadas, las tecnologías genéticas han avanzado tan rápido que se puede descifrar cómo algunos de estos genes operan en el tiempo y el espacio para realizar sus complejas funciones. Y podemos alterar alguno de estos genes para cambiarle sus funciones.

Esta transición, de la explicación a la manipulación, es lo que hace que el campo de la genética resuene más allá de las fronteras de la ciencia. Una cosa es tratar de entender cómo los genes influyen en la identidad humana, en la sexualidad o el temperamento, y otra bien distinta imaginar el alterar la identidad, la sexualidad o el comportamiento, alterando los genes. Esta última idea debería ser la preocupación de los profesores de psicología y sus vecinos los neurobiólogos. La idea total, con sus premisas y peligros nos atañe a todos.

Mientras escribo esto, organismos provistos de un genoma están aprendiendo cómo cambiar los caracteres de otros organismos y su genoma. En los últimos cuatro años, entre 2012 y 2016, hemos inventado tecnologías que nos permiten cambiar genomas humanos de manera intencional y permanente (aunque la fidelidad y seguridad de esta tecnología aún no se han evaluado con cuidado). Podemos ahora “leer” genomas humanos, y podemos “escribir” genomas humanos de una forma inconcebible tan sólo hace 3 o 4 años.

No es necesario tener un título en biología molecular, filosofía o historia para percibir que la convergencia de estos dos eventos es lo más parecido a un salto de cabeza en un abismo.

…Tal vez lo más importante sea el deseo de descifrar nuestro manual de instrucciones. Esto es lo que es el centro de esta historia.

Nuestro genoma tiene en total tres mil ochenta y ocho millones, doscientas ochenta y seis mil, cuatrocientas letras.

Si se publica como un libro con un tamaño de letra estándar, tendrá tan sólo cuatro letras AGCT que se repiten, extendiéndose de forma inescrutable, hasta completar un millón y medio de páginas.

Las letras están distribuidas en veintitrés pares de cromosomas –46 en total en todas las células, a excepción de las germinales. Todos los otros simios, incluidos los gorilas, chimpancés y orangutanes tienen veinticuatro pares. En algún momento de la evolución de los homínidos, dos cromosomas de tamaño algo similar se juntaron para formar uno nuevo. El genoma humano se separó del genoma de los monos ancestrales varios millones de años atrás, adquiriendo mutaciones nuevas y variaciones durante ese tiempo. Perdimos un cromosoma pero ganamos un pulgar.

Codifica cerca de 20.687 genes en total –tan sólo 1796 más que un gusano y 12.000 menos que el maíz y 25.000 menos genes que el arroz o el trigo. La diferencia entre los “humanos” y el “cereal del desayuno” no es un asunto de número de genes sino de la sofisticación de las redes entre ellos. No es lo que tenemos sino cómo lo usamos.

Es ingenioso de una forma feroz. Exprime la complejidad de la simplicidad. Orquesta la activación y la represión de ciertos genes sólo en ciertas células y en ciertos tiempos, creando contextos únicos y definiendo compañeros para cada gen en el tiempo y el espacio, produciendo entonces de su repertorio limitado variaciones funcionales cercanas al infinito. Y mezcla y une regiones dentro de un mismo gen, juntando las regiones necesarias, eliminando las que no lo son, para extraer aún más diversidad de combinaciones de su repertorio. Estas dos estrategias, regulación génica y edición, parecen ser usadas con mucha mayor frecuencia en los humanos. Más que el número de genes, la diversidad del tipo de genes, o la originalidad de la función génica, es el ingenio de nuestro genoma el secreto de nuestra complejidad.

Es dinámico. En algunas células, remodela su propia secuencia para hacer nuevas variantes de él mismo. Las células del sistema inmunológico secretan anticuerpos, proteínas que como misiles están diseñadas para unirse a los patógenos invasores. Pero como los patógenos están cambiando de manera constante, los anticuerpos también tienen que hacerlo; un patógeno cambiante exige un hospedero igual. El genoma lo consigue remodelando sus genes para obtener nuevas variantes.

Algunas de sus partes son de una belleza sorprendente. En una región grande del cromosoma 11 existe un conjunto de 155 genes relacionados entre ellos y que codifican para una serie de receptores de unas proteínas que son sensores profesionales del olor. Cada receptor se une a una única estructura química, como una llave a la cerradura, y genera una sensación distintiva del olor en el cerebro: menta, limón, jazmín, vainilla, jengibre, pimienta. Una elaborada forma de regulación génica asegura que sólo un gen receptor del olor se selecciona del conjunto y se expresa en una única neurona sensible al olor, permitiéndonos discriminar entre miles de olores.

Los genes, una verdadera rareza, sólo son una fracción pequeña del genoma. Una proporción enorme, casi el 98% no está dedicada a los genes per se, sino a largas cantidades de ADN que separan los genes (ADN intergénico) o dentro de los genes, los llamados intrones que son removidos en el proceso de edición mencionado antes. Este ADN no codifica para ARN ni proteínas. Existe en el genoma porque regula la expresión génica o por razones que no entendemos aún.

Está incrustado en la historia. Embebido en él, existen fragmentos peculiares de ADN –algunos derivados de virus ancestrales– que fueron insertados en el genoma en un pasado distante y que han sido llevados de manera pasiva durante milenios. Algunos de esos fragmentos alguna vez fueron capaces de “saltar” entre genomas y organismos pero ahora son inactivos y silenciosos. Como un agente viajero que ya no lo es, ellos siguen en nuestro genoma, incapaces de moverse o salir. Estos fragmentos son más comunes que los genes, resultando en otra idiosincrasia de nuestro genoma: mucho de nuestro genoma no es particularmente humano.

Tiene “familias de genes” numerosas, compuestas por genes que se asemejan entre ellos y cumplen funciones similares y que se agrupan. Doscientos genes estrechamente relacionados, colocados como un racimo en ciertos cromosomas, corresponden a la familia “Hox”, y juegan un papel determinantes en el destino, la identidad y la estructura del embrión, de sus segmentos y sus órganos.

Acomoda variación suficiente para hacer de cada uno de nosotros un ser distinto, con una consistencia tal que también nos hace miembros de nuestra especie, muy diferentes de los chimpancés y los bonobos, con genomas idénticos en un 96 por ciento al nuestro.

Aunque entendemos el código genético, esto es, cómo la información de un único gen es usada para construir una proteína, prácticamente no sabemos nada de el código genómico, es decir, cómo múltiples genes regados por el genoma coordinan su expresión en el espacio y el tiempo para construir, mantener y reparar un organismo humano. El código genético es sencillo: El ADN se usa para hacer ARN y el ARN se usa para hacer proteínas. Tres letras del ADN especifican un aminoácido en las proteínas. El código genómico es complejo: unido al gen existe una secuencia de ADN que lleva información de dónde y cuándo el gen se debe expresar. No sabemos por qué ciertos genes están localizados en zonas geográficas particulares del genoma o cómo las partes de ADN que están entre los genes regulan y coordinan la fisiología de los genes. Hay códigos más allá de los códigos, como montañas más allá de las montañas.

Es inescrutable, vulnerable, resiliente, adaptable, repetitivo, y único.

Está listo para evolucionar. Está lleno del polvo de nuestro pasado evolutivo.

Está diseñado para sobrevivir.

Se nos parece.

Referencias:

*The Gene: An Intimate History. Scribner. 2016

Siddhartha Mukherjee es el autor de The Laws of Medicine y El Emperador de todos los males. Una Biografía del Cáncer, Taurus, 2011, que ganó el premio Pulitzer. Es profesor de medicina en Columbia, oncólogo en ejercicio, académico, historiador, publicando artículos en diversas revistas.


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