Para cumplir con el casi infinito número de tareas que realiza el cerebro –todas ellas de gran complejidad– pensaríamos que el número de proteínas necesarias son muchas y claro que lo son, aunque el número de genes no se corresponde ¿Qué es lo que lo hace posible? Una buena explicación es que existe en el cerebro una diversidad sorprendente en el ADN. Aunque se nos ha enseñado que cada célula del cuerpo tiene el mismo material genético, las células del cerebro tienen cambios en el ADN que hacen que cada neurona sea diferente, que cada neurona sea única.

El cerebro humano sano es un mosaico de genomas variados, resultado de la acción modificadora de elementos intercalados en los genes, que amplifican la diversidad y posibilitan repertorios infinitos de expresiones genéticas, y resultan en un surtido amplio de proteínas diferentes.

Investigadores del Instituto Salk han demostrado que una fuente de esa variación, orquestada por los llamados elementos nucleares intercalados o L1s, se encuentra presente en hasta el 63% de las neuronas saludables y esos L1s pueden no sólo remover sino añadir ADN. Antes se los conocía como “genes saltarines”* que se copian y se pegan en todo el genoma pero los investigadores encontraron que también pueden causar la pérdida de regiones grandes, incluso de genes completos. Y lo que es más importante, las variaciones creadas por la actividad de los L1s pueden influenciar la expresión de genes que son críticos para el desarrollo del cerebro.

Los hallazgos del estudio del grupo del Instituto Salk, podrían permitir explicar y entender lo que nos hace únicos, o el por qué los gemelos, idénticos en sus genomas, pueden ser tan diferentes el uno del otro y cómo esos genes saltarines pueden portarse mal y ser causantes de enfermedades.

“En 2013 descubrimos que diferentes neuronas dentro del mismo cerebro tienen varios complementos de ADN, sugiriendo que ellas funcionan de una forma ligeramente diferente unas de otras, incluso en la misma persona”, dice Rusty Gage, profesor de genética del instituto y principal investigador de Enfermedades Neurodegenerativas relacionadas con la edad. “Este estudio reciente revela una nueva y sorprendente forma de variación que nos ayuda a entender el papel de los L1s, no sólo en el cerebro sano sino en aquellos que están afectados de enfermedades como la esquizofrenia o el autismo”.

En 2005, el equipo de Gage descubrió la existencia de los L1s como un mecanismo que generaba diversidad en el genoma del cerebro. Sin embargo, no fue sino hasta cuando fue posible secuenciar el genoma completo de una célula única cuando los científicos pudieron hacerse una idea más precisa de la cantidad y la naturaleza de esas variaciones. Utilizando la secuencia detallada de una única célula, en un estudio publicado en la revista Science, Gage y su equipo mostraron que grandes piezas de ADN se habían insertado o eliminado de los genomas celulares.

Pero aún en ese estudio, los mecanismos responsables de tales inserciones o pérdidas no fueron claros, volviendo muy difícil descifrar si regiones específicas del genoma eran más o menos proclives a sufrir alteraciones, como también si los genes saltarines estaban ligados a pérdidas mayores de material genético, un gen entero por ejemplo.

En el nuevo estudio, Gage y sus colaboradores desarrollaron un método para pescar mejor las variantes. Para ello crearon un algoritmo que les permitió seleccionar y diferenciar las variaciones genómicas con mayor precisión que antes.

Usando células madre que han sido inducidas a diferenciarse en neuronas, el grupo encontró que los L1s tienen una gran tendencia a las rupturas del ADN. La explicación parece estar en que una enzima específica que corta partes de los L1s, se encuentra particularmente activa durante la diferenciación y el desarrollo.

“La parte sorprendente fue que nosotros pensábamos que todo lo que los L1s podían hacer era insertarse en regiones nuevas. Pero el que pudieran causar pérdidas lo que significa es que ellos están afectando el genoma de una forma mucho más significativa”, dice Jennifer Erwin, miembro del equipo.

Gage cree que la diversidad generada es buena para el cerebro, al fin y al cabo casi la mitad de nuestras células cerebrales tienen alteraciones en su ADN ocasionadas por la acción de los L1s, pero que una cantidad excesiva de ellas puede llevar a la enfermedad, ya se convierte en un problema.

Evidencia reciente ha mostrado que las neuronas de individuos afectados de esquizofrenia o de alguna de las formas del amplio espectro del autismo, portan en sus genomas una cantidad mayor de variaciones ocasionadas por los L1s. En este nuevo estudio, el equipo examinó un gen asociado a la esquizofrenia, el DLG2. El gen, sometido a la acción del L1s, cambia tanto su comportamiento que puede impedir la maduración de las neuronas. El equipo planea estudiar las variaciones inducidas por los L1s en otros genes para observar sus efectos en la actividad del cerebro normal y en los afectados por alguna dolencia.

Las funciones biológicas de los elementos móviles en el ADN han sido más bien subvaloradas, olvidando que ellos son casi la mitad del genoma. Desafiando el dogma de que los genomas neuronales son invariables, este estudio demuestra que los L1s están muy activos durante la neurogénesis, creando diversidad incluso de una neurona a otra, enriqueciendo la diversidad neuronal y con ello la plasticidad cerebral.

Igual no se debe olvidar que un exceso de diversidad puede estar por detrás de algunas enfermedades neurológicas. Es que los excesos son siempre malos.

*Descubiertos en 1940 por la genetista del maíz Bárbara McClintock, se miraron por muchos años como elementos del ADN sin valor alguno. Estudios recientes les están dando cada vez más la importancia que merecen.

L1-associated genomic regions are deleted in somatic cells of the healthy human brain
Erwin J. A. et al. Nature Neuroscience 2016.