Para alguien que, como yo, ha estado involucrado en investigación desde muy joven, es motivo de gran alegría comprobar que algunas ideas y observaciones realizadas durante nuestra labor investigadora, aquí en Albacete, se ven confirmadas y aumentadas por el trabajo de otros grupos de investigación más importantes.

Esto es lo que ha sucedido esta semana con la publicación de un avance sobre el modo en que algunas células madre generan las células de la sangre y, al mismo tiempo, también las células de las paredes de las arterias. El avance ha sido realizado, además, por un grupo español (al menos todavía) dirigido por una mujer, la doctora Anna Bigas, del Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques de Barcelona, y ha sido publicado en la revista Nature Communications. ¿En qué consiste este avance y en qué nos atañe a nosotros aquí en Albacete?

Como sabemos, las células madre son células precursoras de otras más especializadas. En otras palabras, las células madre no realizan otra función que la de generar células hijas que, en el proceso de su generación, adquieren las propiedades que les permiten realizar una función concreta en el organismo. Por ejemplo, los glóbulos rojos realizan la función de transportar el oxígeno en la sangre y los linfocitos desarrollan una función de defensa. Sin embargo, ambos tipos de células provienen de una misma célula madre primordial que va generando células hijas, las cuales se transforman progresivamente siguiendo diferentes caminos que les conducen a su destino final en tanto que células útiles. Su destino se materializa poniendo en marcha los genes necesarios para una función concreta, y apagando los que no son necesarios para dicha función.

Este proceso de transformación es muy importante, claro está, y para que se produzca correctamente es fundamental que las células madre se comuniquen entre sí, a medida que van multiplicándose y transformándose, y decidan todas juntas cómo generar el número adecuado de cada tipo de células hijas. Muy bien, pero ¿cómo se lleva a cabo esta comunicación?

Comunicación táctil

Las células, para comunicarse, necesitan bien tocarse entre sí, bien enviarse moléculas a distancia unas a otras. El primer tipo de comunicación es tal vez el más fundamental y primigenio, ya que los mecanismos moleculares que participan en él se encuentran presentes en todas las especies de organismos multicelulares, desde los más sencillos gusanos, con solo mil células en sus cuerpos, hasta las impresionantes ballenas, con billones de ellas.

En este tipo de comunicación por proximidad y contacto son fundamentales los receptores Notch, descubiertos hace algo más de un siglo. Estos receptores se encuentran localizados en la membrana exterior de las células madre y son activados por proteínas, llamadas ligandos, presentes en las membranas de células vecinas a las que poseen el receptor. La activación de estos receptores envía una señal al interior de las células, la cual pone en marcha un mecanismo molecular conducente a modificar el funcionamiento de ciertos genes, precisamente los necesarios para la transformación de una célula madre en una célula hija particular. El mecanismo es muy complejo, cuando pensamos que existen cuatro receptores Notch y al menos nueve ligandos que interaccionan en diversos grados con cada uno de ellos, lo que conduce a la modificación del funcionamiento de diversos genes.

En nuestro trabajo de investigación, primero en Estados Unidos y luego en Albacete, descubrimos dos genes que producen ligandos inhibidores de la señal de Notch, a los que llamamos Dlk1 y Dlk2. Nuestros estudios con estos genes nos llevaron a considerar la hipótesis de que no solo la activación de los receptores Notch era importante para el correcto desarrollo de las células hijas, sino que la intensidad de esa activación era fundamental. En nuestras células, diferentes niveles de intensidad se conseguían gracias a la acción inhibidora de las proteínas Dlk, que competían con los ligandos de Notch por su acceso a ellos. Esta hipótesis vino avalada por un conjunto de observaciones experimentales, tanto con células normales como cancerosas, que hemos publicado en diversas revistas científicas.

Y bien, ahora, el grupo dirigido por Anna Bigas revela en su interesante trabajo que la intensidad de la señal emitida por los receptores Notch es fundamental para que las células madre se transformen bien en células hijas de la sangre, bien en células hijas que forman las arterias. Para que se produzcan estas últimas, es necesario que muchos receptores Notch se activen al mismo tiempo, pero para que se produzcan las células de la sangre solo deben activarse unos pocos receptores Notch.

Sin embargo, en este caso, las proteínas Dlk no participan en este proceso. Los investigadores revelan que este diferente nivel de activación de los receptores Notch se produce debido a su diferente grado de interacción con distintos ligandos. Así, el ligando llamado Jagged1 induce una débil señal de Notch, lo que induce la diferenciación hacia células de la sangre. Sin embargo, cuando Jagged1 está ausente, otro ligando, llamado Dll4, induce una fuerte activación de Notch, lo que conduce a que las células madre se conviertan en células de las arterias.

Estos avances son un paso más hacia la comprensión de los complejos mecanismos por los que las células madre se convierten en las diferentes células hijas de nuestros cuerpos. Su comprensión y manipulación controlada permitirá generar en el futuro todo tipo de células y órganos, lo que hará posible regenerar la función de aquellos dañados o envejecidos. El sueño de la medicina regenerativa se encuentra un poquito más cerca de hacerse realidad.

Referencias: Leonor Gama-Norton et al. Notch signal strength controls cell fate in the haemogenic endothelium. Nature Communications (2015). DOI: 10.1038/ncomms9510.
http://jorlab.blogspot.com.es/2014/01/un-siglo-de-notch.html

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