Una de las características de los seres vivos es su capacidad de detectar cambios en el entorno y reaccionar frente a ellos. Sería interesante poder utilizar esta característica y rediseñarla para que las células detecten lo que pueda interesarnos, y respondan a eso que han detectado de manera acorde a nuestros intereses.

La reciente disciplina de la Biología Sintética intenta desarrollar nuevos mecanismos biomoleculares que ejerzan funciones aún no presentes en la Naturaleza. Esta idea puede parecer extraña, ya que hablamos de vida y no de máquinas artificiales, como coches, aviones u ordenadores, a los que podemos rediseñar y programar. Sin embargo, las células son máquinas naturales que funcionan de acuerdo a programas cuya información está almacenada en el ADN. Estos programas pueden ser modificados de manera artificial, si editamos el ADN de la célula con el ingenio suficiente para conferirle una nueva capacidad.

Por ejemplo, podríamos tal vez dotar a las células de plantas o animales de mecanismos sensores que les permitieran detectar y reaccionar a la infección por un virus, o frente a una mutación que las pueda convertir en cancerosas, de manera a impedir la dispersión de la infección a otras células, o a impedir el establecimiento de un tumor. En nuestro caso, estos mecanismos podrían ser ventajosos en diversas células de nuestro cuerpo, diferentes de las de la línea germinal, es decir, de las células reproductoras, de manera que la modificación genómica no se transmitiese de generación en generación si no lo deseamos.

Recientemente, dos investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts, EE.UU. han ideado un mecanismo molecular que permite la detección de un fragmento de ADN dado (por ejemplo el de un virus o el de un cambio cromosómico) y pone en marcha una nueva función molecular. La ingeniosidad de este mecanismo reside en que la detección se produce por dos moléculas diferentes, inofensivas por separado, que al reunirse, gracias al ADN detectado, hacen posible la generación de una molécula que ejerce una nueva función, como puede ser la de producir una toxina que mate a la célula.

Dos procesos

Para diseñar este inteligente mecanismo molecular, los investigadores utilizan dos procesos moleculares naturales y los combinan en un nuevo proceso, el cual, no existe en la Naturaleza hasta que ellos lo idean, claro está. Vamos a ver si podemos explicarlos, porque no son sencillos, tal vez porque sí son muy astutos.

El primer proceso se basa en la existencia de unas proteínas que regulan el funcionamiento de los genes, las cuales poseen unas regiones llamadas dedos de zinc. Estos dedos de zinc (así denominados porque un átomo de zinc actúa como “andamio” entre los aminoácidos para doblar la cadena proteica y dar forma al “dedo”) son capaces de unirse, cada uno de ellos, a regiones del ADN con una secuencia concreta de tres letras. Así, un dedo de zinc puede unirse a la secuencia AGC; otro, a la secuencia CTC, etc. Existen cientos de dedos de zinc diferentes en las proteínas naturales. Esto permite la generación de “manos de zinc” de varios dedos, las cuales solo se unirán a las combinaciones de letras formadas por aquellas a las que cada dedo se une. De esta manera, se pueden fabricar genes que produzcan “manos de zinc” artificiales (de las que también las hay naturales) capaces de unirse a solo una secuencia concreta del genoma de una especie, compuesta por 6, 9, 12, 15 o más letras, dependiendo del número de dedos de la mano (que no tienen por qué ser cinco).

El segundo proceso natural que emplean los investigadores es el posibilitado por una familia de enzimas llamados inteínas. Las inteínas catalizan la unión química de sus extremos, los cuales se encuentran separados por una región intermedia. Puesto que son los extremos de las inteínas los que poseen esta actividad catalítica de unión, los investigadores fabrican genes de diseño que producen inteínas inactivas mediante la separación de sus extremos. Uno de ellos es diseñado para producir el extremo izquierdo de la inteína (IIZQ) unido a una proteína (que llamaremos “A”), y otro es diseñado para producir el extremo derecho de la inteína (IDER) unido a otra proteína, que llamaremos B. Las dos mitades de las inteínas (IIZQ-A e IDER-B) son inactivas, como hemos dicho, pero cuando se encuentran por un tiempo pueden catalizar la reacción de unión de sus extremos y en el proceso generar la unión de A y de B para crear la molécula AB, la cual ejercerá una nueva función que ni A ni B separadas pueden ejercer.

Para conseguir que las inteínas se encuentren de manera controlada por un tiempo suficiente, los investigadores añaden a los genes de las inteínas arriba diseñados una región genómica extra con información para producir manos de zinc concretas. De este modo, unen al gen de la inteína IIZQ-A una mano de zinc que detectará una secuencia del ADN de un virus particular, y al gen de la inteína IDER-B otra mano de zinc que detectará una secuencia de ADN contigua a la primera en el ADN de ese virus.

Los genes de estas inteínas de diseño son introducidos ahora en las células donde las proteínas serán producidas. En ausencia de ADN vírico, las inteínas inactivas IIZQ-A e IDER-B no se encontrarán por un tiempo suficiente, pero si el virus infecta a las células, su ADN hará que estas se unan a regiones contiguas del mismo y se encuentren, lo que causará la formación de la molécula AB. Esta molécula podrá ahora, por ejemplo, matar a la célula para evitar la diseminación de la infección, o destruir al virus, de acuerdo a nuestro diseño de AB.

Estos y otros ingeniosos mecanismos biomoleculares van a ser cada vez más frecuentes. No cabe duda de que hemos entrado en una era, casi sin darnos cuenta, de ingeniería biomolecular, la cual va a proporcionarnos muchos beneficios aunque, tal vez, también algunas desagradables sorpresas.

Referencia: Shimyn Slomovic y James J. Collins. DNA sense-and-respond protein for mamalian cells. Nature Methods (2015). Vol 12, pp 1085.

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