Una forma de soslayar esta dificultad sería intentar conseguir la reproducción de las células beta maduras
Es razonable que la investigación biomédica dedique más atención a intentar paliar las enfermedades más prevalentes en el mundo. Como ya hemos dicho en más de una ocasión, una de esas enfermedades es la diabetes. Según los datos disponibles, en 2015, 415 millones de personas sufrían de diabetes, una cifra muy elevada que, además, no deja de incrementarse de modo alarmante.

La diabetes, sea esta de tipo I (producida por la muerte de las células beta del páncreas productoras de insulina) o de tipo II (producida por una resistencia a la hormona insulina), carece de cura. Su tratamiento necesita de inyecciones de insulina o de diversa medicación. De no ser tratada, la enfermedad conduce a serias complicaciones metabólicas, cardiovasculares, renales y oculares, las cuales aparte de disminuir seriamente la calidad de vida, la acortan sustancialmente.

Conseguir una cura para la diabetes necesitaría de la generación de células productoras de insulina, ya que incluso los enfermos de diabetes de tipo II acaban por perder las células del páncreas productoras de esta hormona. Una vez perdidas, estas células no pueden regenerarse de forma natural, ya que no se reproducen. Por ello, la investigación sobre la regeneración de las células beta del páncreas se ha enfocado sobre todo en la manipulación de células madre precursoras para hacerlas madurar a células beta funcionales. Sin embargo, a pesar de importantes avances, esta maduración no se ha podido conseguir de manera artificial y controlada todavía.

Recordemos que las células son de una u otra clase de acuerdo con el conjunto de genes que tienen funcionando y con el conjunto de genes que tienen apagados. Para transformar una célula madre en una neurona, por ejemplo, es necesario que se pongan en marcha los genes que consiguen que la célula se transforme en una neurona y que se apaguen los que podrían poner en dificultades la función de la célula madura, o simplemente son innecesarios.

¿Cómo se ponen en marcha y se apagan los genes adecuados en una célula madre para transformarla en una célula hija concreta, de la piel, del hígado, del páncreas, etc.? Esto se consigue generalmente de dos formas. La primera es poniendo en marcha genes y proteínas que fabrican los llamados factores de transcripción. Son estos factores necesarios para activar el funcionamiento de genes concretos. Dependiendo de qué tipos de factores de transcripción se pongan en marcha, lo cual depende de ciertas señales moleculares externas, una célula madre irá activando genes concretos que la transformarán en una célula hija particular.

La segunda forma es la destinada a apagar ciertos genes, lo que se consigue modificando químicamente bien el ADN, bien las proteínas que se unen a él y mantienen su estructura. Estas modificaciones, llamadas modificaciones epigenéticas, cambian las propiedades químicas de las proteínas o del propio ADN y reprimen que los factores de transcripción interaccionen con él y activen determinados genes que impedirían o afectarían negativamente la transformación correcta de la célula madre en la célula hija adecuada.

Lo anterior implica que, si queremos transformar una célula de una clase en otra célula de una clase distinta, lo único que tenemos que hacer es poner en marcha y apagar los genes adecuados. Esto es fácil de decir, pero es muy complicado de conseguir.

Insulinoma al rescate.

Una forma de soslayar esta dificultad sería intentar conseguir la reproducción de las células beta maduras, en lugar de intentar generarlas a partir de células madre. Para intentar averiguar qué genes podrían estar implicados en la imposibilidad de las células beta maduras de reproducirse, a un nutrido grupo de investigadores del centro del cáncer Monte Sinaí, en Nueva York, se les ocurrió la interesante idea de estudiar los genes que se encuentran activados en un raro tipo de tumor benigno: el insulinoma.
El insulinoma es un tumor que se manifiesta por una elevada producción de insulina, lo que causa hipoglicemia y los problemas asociados a ella, como desvanecimientos y mareos. El tumor no crece más allá de unos dos centímetros y no produce metástasis. Su tratamiento se realiza por extirpación quirúrgica. Dada su benignidad, no se ha investigado mucho sobre este tipo de tumor y, en particular, no había datos sobre las particularidades de su ADN en los principales bancos de datos genómicos tumorales.

Los insulinomas, como todos los tumores, poseen la propiedad de la reproducción celular. En este sentido, pueden ser considerados como un conjunto de células beta que se reproducen. Ya hemos dicho que las células beta normales carecen de esta propiedad, pero tal vez modificando el funcionamiento de los genes adecuados podríamos conseguir que se reprodujeran sin que por ello se convirtieran en células tumorales.

Para avanzar en esta dirección, los investigadores secuencian todos los genes que se encuentran activados en 26 insulinomas y buscan las mutaciones que han podido modificar su actividad de manera que afecten a la capacidad reproductora celular de un modo benigno. Este tipo de análisis requiere de la comparación de una extensa cantidad de datos de secuencia de ADN y de la capacidad de distinguir entre diferencias normales en los genomas de diferentes sujetos y las mutaciones que puedan ejercer el efecto buscado.

Realizando este cuidadoso análisis, los investigadores descubren que las mutaciones que conducen a la capacidad de reproducción de los insulinomas afectan a un sistema particular de control de la reproducción celular, gobernado por el gen MEN1 y otros genes que interaccionan con el. Este gen produce la proteína menina, que se cree actúa como una proteína reguladora de las modificaciones químicas del ADN. La identificación de estos genes y de las proteínas que producen podría posibilitar ahora el desarrollo de nuevos fármacos que estimularan la reproducción de las células beta maduras del páncreas de manera controlada, lo que sin duda ayudaría a paliar la epidemia creciente de diabetes que estamos sufriendo.

Más información en el Blog de Jorge Laborda: Un cáncer para curar la diabetes

Referencias: Huan Wang et al. (2017). Insights into beta cell regeneration for diabetes via integration of molecular landscapes in human insulinomas. NATURE COMMUNICATIONS | 8: 767. https://www.nature.com/articles/s41467-017-00992-9

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