La confirmación de la existencia de los oncogenes, es decir, genes que favorecen el desarrollo del cáncer, ha sido tal vez uno de los avances científicos que más han ayudado a luchar contra esta enfermedad. La existencia de los oncogenes fue propuesta en 1914 por el biólogo alemán Theodor Boveri. Sin embargo, el primer oncogén fue descubierto solo en 1970. Este oncogén se identificó en tumores llamados sarcomas, por lo que se denominó Src. Poco más tarde, se comprobó que el oncogén Src era una forma vírica de un gen implicado en el crecimiento celular. Así, el oncogén se reveló como un gen “robado” a las células por un virus, virus en el que el gen había mutado de manera que ahora producía una proteína siempre activa, capaz de estimular continuamente la reproducción celular, lo que favorecía a su vez la reproducción vírica en el interior de las células infectadas.

Tras este primer oncogén, se han descubierto docenas de otros oncogenes, no todos los cuales han sido “robados” por virus. Puesto que los oncogenes producen oncoproteínas activadas que estimulan el crecimiento celular, muchos fármacos antitumorales actúan inhibiendo la acción de estas oncoproteínas, en particular cuando estas son enzimas que activan algún mecanismo molecular estimulador de la división celular.

Las células durante su reproducción siguen un conjunto ordenado de pasos conducentes a la generación de dos células hijas idénticas a partir de una célula original. Este proceso ordenado recibe el nombre de ciclo celular. Todos los oncogenes estimulan de una forma u otra la entrada de las células en este ciclo de reproducción celular.

Sin embargo, para que una célula se reproduzca con éxito no basta solo con que esta reciba las señales de crecimiento, internas o externas a ella misma, que activen el ciclo celular. Es también necesario que la célula que se va a reproducir cuente con la materia y la energía necesarias para reproducirse. De no contar con ellas, incluso uno o más oncogenes activados serían incapaces de conseguir que la célula se reprodujera. Por esta razón, genes normales que al funcionar de manera elevada faciliten la obtención de más energía o de más materia prima para la reproducción celular podrían actuar indirectamente como oncogenes, al propiciar este proceso y permitir la generación de tumores con mayor facilidad.
enfermedad hepática grasa y cáncer de hígado.

Aunque hoy está meridianamente claro que la actividad de uno u otro gen estimulador de la reproducción celular es necesaria para la aparición de tumores, algunos tipos de cáncer carecen aún de genes mutados que expliquen su aparición y crecimiento. Es el caso del carcinoma de hígado asociado a la enfermedad hepática grasa no alcohólica. Esta enfermedad y el cáncer asociado han visto aumentada su incidencia en el mundo desarrollado, sobre todo porque el hígado graso es más frecuente en caso de obesidad. Entre el 30 y el 40% de la población adulta sufre de hígado graso, porcentaje que sube a más del 75% entre los obesos. Un porcentaje de los afectados por hígado graso desarrollará carcinoma hepático, un tipo de cáncer que carece de gen mutado que lo explique y que, por ello, también carece de una estrategia terapéutica específica contra él.

Para intentar averiguar qué genes podrían estar implicados en el desarrollo de la enfermedad hepática grasa y el carcinoma hepático, un nutrido y mejor financiado grupo de investigadores chinos (probablemente mejor financiados que la enorme mayoría de los grupos españoles) ha estudiado en profundidad los genomas de las células cancerosas aisladas de biopsias de carcinoma hepático asociado a hígado graso. En sus estudios, un gen aparentemente anodino aparece con un funcionamiento muy elevado en muchos tumores. Se trata del gen denominado escualeno epoxidasa (SQLE). Este gen produce un enzima muy importante para la síntesis del colesterol.

El colesterol es una molécula fundamental para la formación de las membranas celulares, y su síntesis puede ser un paso limitante en la reproducción celular, ya que si no se puede generar suficiente cantidad de membrana celular no pueden formarse dos células hijas a partir de una original. Por esta razón, los investigadores deciden estudiar con más detalle la función del gen SQLE.

Los investigadores generan ratones transgénicos con mayores niveles de funcionamiento de este gen y comprueban en ellos que el gen induce hígado graso y mayor incidencia de tumores hepáticos. Los estudios con estos animales les permiten también concluir que el metabolismo acelerado del colesterol disminuye el funcionamiento de otros genes que frenan la reproducción celular, por lo que esta resulta acelerada.

El seguimiento de pacientes de carcinoma hepático les permite también averiguar que el pronóstico de la enfermedad es mucho peor en aquellos que presentan mayores niveles de funcionamiento del gen SQLE. Esto indica que el gen puede funcionar como un nuevo marcador de la progresión de la enfermedad.
Sin embargo, lo más interesante es que ya existe un medicamento en uso capaz de frenar el funcionamiento del enzima escualeno epoxidasa. Se trata de la terbinafina, un fármaco utilizado hasta ahora como antifúngico para tratar, entre otras cosas, el pie de atleta. Los científicos estudian el efecto de la terbinafina sobre el crecimiento de células de carcinoma hepático y comprueban que este se ve muy reducido tanto en células cultivadas en el laboratorio como en tumores que hacen crecer en ratones. Este efecto antitumoral se ve asociado con la restauración a niveles normales del funcionamiento de los genes que frenan la reproducción celular.

Son buenas noticias para la lucha contra el cáncer, ya que es probable que no solo los tumores hepáticos, sino también muchos de otros tipos puedan beneficiarse del tratamiento con terbinafina. Habrá, no obstante, que esperar a la realización de ensayos clínicos con pacientes antes de poder disponer de la terbinafina como fármaco aprobado para su uso antitumoral.

Referencia: Dabin Liu et al. Squalene epoxidase drives NAFLD-induced hepatocellular carcinoma and is a pharmaceutical target. Sci. Transl. Med. 10, eaap9840 (2018).

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