Uno de los mensajes que la investigación científica no deja de enviarnos es que nunca alcanzamos a saberlo todo. Podemos pensar a menudo que sí, que ya sabemos todo sobre uno u otro asunto, que eso ya está trillado, para averiguar al poco que no lo estaba tanto. Y esto es lo que ha vuelto a suceder con un viejo virus, el llamado virus de Epstein-Barr.

Hace sesenta años, en 1964, los científicos Anthony Epstein, Bert Achong y Yvonne Barr publicaron el descubrimiento de un virus que lleva el nombre de dos de ellos, y se denomina el virus de Epstein–Barr. Al parecer Epstein y Barr fueron los que lo descubrieron, mientras que Achong fue solo determinante para el estudio de este virus mediante microscopía electrónica.

Tuve la ocasión de conocer personalmente al doctor Sir Michael Anthony Epstein mientras me encontraba realizando mi tesis doctoral en Francia, con motivo de la concesión de un premio por su contribución al descubrimiento de este virus y su papel en el desarrollo del llamado linfoma de Burkitt, que el virus es capaz de causar en regiones donde la malaria es endémica. Al parecer, la infección conjunta con malaria y virus Epstein–Barr da como resultado un aumento importante de la incidencia de este tipo de tumores.

El virus de Epstein–Barr supone un hito en la historia de la biomedicina, al ser el primero del que se demostró que causaba cáncer en los seres humanos. La confirmación de este hecho también la realizaron Epstein y Barr, quienes pudieron aislar el virus de muestras de tumores y comprobar que causaba cáncer en experimentos subsiguientes. Aclaremos que esto no quiere decir en modo alguno que el cáncer sea una enfermedad infecciosa ni contagiosa, sino solo que la actividad de algunos virus es capaz de trasformar en cancerosas a las células normales, es decir, es capaz de hacer que las células se reproduzcan sin control, lo que facilita al mismo tiempo la reproducción del propio virus.

Estudios posteriores revelaron algunos hechos sorprendentes del virus Epstein–Barr, como, por ejemplo, que infecta a más del noventa por ciento de la población humana. Sí, hay una elevada probabilidad de que tú estés infectado en este momento por este virus y de que yo también lo esté. ¿Por qué entonces no estamos convalecientes?

Una de las razones de esto es que, tras la infección inicial, el virus Epstein-Barr no es eliminado del organismo, sino que adquiere el estado llamado de latencia. El virus infecta y se reproduce en el interior de los linfocitos B, las células productoras de anticuerpos, pero una vez las ha infectado no mantiene habitualmente un estado de reproducción activa, sino que apaga sus genes y deja de reproducirse. Su genoma se mantiene como dormido en el citoplasma del linfocito B a la espera de alguna señal molecular que este reciba y que será indicativa para el virus de que es un buen momento para “despertarse” y volver a reproducirse.

La latencia es un mecanismo eficaz de resistencia frente al sistema inmunitario porque, recordemos brevemente, para que una célula comunique al sistema inmunitario que está infectada, la célula necesita digerir algunas de las proteínas del microrganismo infeccioso y generar trozos pequeños de estas que deben ser presentados en moléculas especializadas que todas las células poseen para esta función presentadora. Estas moléculas son las llamadas MHC, por sus siglas en inglés. Los microorganismos que adquieren el estado de latencia tras infectar a una célula no se reproducen, no producen por ello proteínas, por lo que la célula no puede indicar que está infectada al ser incapaz de poder presentar los trocitos derivados de estas en las moléculas presentadoras. De este modo, el microorganismo pasa desapercibido para el sistema inmunitario.

No obstante, este ha respondido a la infección inicial del virus, cuando no se encontraba en estado de latencia. El sistema inmunitario ha generado linfocitos T asesinos, los llamados linfocitos T CD8, especializados en detectar los trocitos de proteína derivados del virus que las células infectadas les presentan. Al detectar estos trocitos, que suponen una señal clara de que la célula está infectada, el linfocito T CD8 libera unas sustancias que perforan a la membrana de la célula infectada, y le introduce unas enzimas que le van a causar la muerte, de modo que la célula infectada deja de producir partículas de virus, y tampoco puede albergar ningún virus latente, obviamente, al haber sido eliminada.

Debido a este proceso, el virus Epstein-Barr se encuentra en una situación de equilibrio en nuestros linfocitos B. De vez en cuando, el virus latente deja de estarlo y se reproduce en alguno de ellos. En ese momento, es posible que un linfocito T CD8 pueda detectar que el linfocito B está infectado y matarlo, pero esto no sucede siempre antes de que el virus tenga tiempo de reproducirse, por lo que las nuevas partículas de virus producidas podrán infectar a otros linfocitos B. Estos producirán más virus y presentarán los trocitos derivados de sus proteínas a los linfocitos T CD8, que comenzarán a matarlos a menos que el virus se esconda de nuevo en algunos de ellos adquiriendo el estado de latencia.

De este modo, la salida del virus del estado de latencia, por un lado, acompañada por el incremento de la actividad del sistema inmunitario, por otro lado, y el regreso de nuevo al estado de latencia, mantienen una situación de equilibrio, como hemos dicho, que consigue que el virus persista toda la vida en la persona infectada. Esta situación de equilibrio puede romperse si la persona entra en un estado de inmunosupresión, lo que puede suceder cuando se está bajo tratamiento para tolerar un trasplante, o se recibe quimioterapia para el tratamiento de un tumor.

Hasta aquí hemos hablado del virus, pero ¿qué hay del beso? Ahora llegamos. Normalmente, la infección con el virus Epstein–Barr sucede en la infancia temprana, tras dejar de mamar y dejar por ello de estar protegidos por los anticuerpos que la madre nos pasa con la leche. El virus infecta a los linfocitos B y, como hemos dicho, genera una respuesta inmunitaria contra él. Sin embargo, cuando la infección sucede en la infancia, la respuesta inmunitaria no es muy intensa y no genera síntomas graves. En países en los que las condiciones de higiene son muy elevadas, como sucede en general en muchas regiones de los países desarrollados, la infección puede retrasarse hasta la adolescencia, momento en el que la enfermedad suele contraerse gracias al primer beso en la boca que se recibe. Ya os habrán dicho que el primer amor no está exento de riesgos. Bueno, ni el segundo ni el tercero… Sea como sea, por esta razón, esta enfermedad es conocida popularmente como la enfermedad del beso, aunque su nombre médico es: mononucleosis infecciosa. En este caso, la respuesta inmunitaria es más fuerte y genera síntomas que pueden ser graves, los cuales incluyen fiebre, irritación de garganta, una importante inflamación de los ganglios linfáticos del cuello, y cansancio. En los casos más graves puede sobrevenir también una inflamación del hígado y del bazo. Si la infección es vencida, la respuesta del sistema inmunitario conduce a que el virus persista solo en estado de latencia, en espera de nuevas oportunidades para despertar, aunque estos despertares no conducirán a manifestación de síntoma alguno, siempre que el sistema inmunitario esté en buenas condiciones. Los linfocitos B cuyos virus hayan despertado, sean normales o sean transformados en tumorales, serán eliminados por los linfocitos T CD8. Esa es la razón por la que, a pesar de que la mayoría de la población está infectada, muy pocas personas desarrollan linfomas por causa de este virus. No obstante, se estima que el uno y medio por ciento de todos los tumores humanos en el mundo guarda una relación más o menos cercana con la actividad del virus Epstein–Barr.

Muy bien, pero ¿qué tiene que ver el triptófano en todo este asunto de besos y de virus? Menudo lío.

Veamos. Resulta que el virus Epstein–Barr no se conforma solo con esperar oportunidades que causan inmunodepresión. El virus cuenta con una serie de genes que cuando se ponen en marcha contribuyen a que algunos de los linfocitos B a los que ha infectado proliferen, lo que aumenta la probabilidad de que se puedan convertir en tumorales, y facilita la expansión del virus. No obstante, la proliferación de los linfocitos B es un proceso muy exigente para estas células, que necesitan ajustar varios procesos metabólicos a este fin. Los linfocitos B incapaces de alcanzar los niveles de exigencia metabólica requeridos por el virus no inician el proceso de reproducción, por lo que el virus tampoco puede iniciar el suyo y permanece latente.

Por esta razón, era sensato pensar que el virus contara con alguna estrategia molecular encaminada a ayudar a los linfocitos B infectados a alcanzar los niveles de exigencia requeridos para su reproducción y transformación cuando el virus abandona el estado de latencia. Y esto es lo que acaban de descubrir un numeroso grupo de investigadores de la Universidad de Basilea, ayudados también por científicos de la Universidad de Cambridge y de la Universidad de Nueva York, quienes publican los resultados de su trabajo en la revista Science. Esta estrategia tiene que ver con el control metabólico del aminoácido triptófano, uno de los aminoácidos esenciales que deben ser injeridos con las proteínas de nuestra dieta.

Resulta que cuando este aminoácido es metabolizado se generan moléculas precursoras de la molécula NAD, el nicotín adenín dinucleótido, una molécula esencial para la generación de energía por las células a partir de la oxidación de los nutrientes. Así, si la célula metaboliza más triptófano, podrá generar más energía, lo que facilitará su división y su posible transformación tumoral.

Los aminoácidos son metabolizados gracias a la actividad de enzimas, y una de las más importantes para el metabolismo del triptófano es la enzima llamada IDO-1. Pues bien, los investigadores confirman que los linfocitos B infectados por el virus Epstein–Barr poseen cantidades más elevadas de este enzima. De alguna manera, el virus es capaz de controlar el nivel de funcionamiento del gen que la produce. Este descubrimiento permite ahora explorar la posibilidad de desarrollar fármacos que impidan el funcionamiento del enzima IDO-1, lo que impedirá al virus Epstein-Barr estimular el metabolismo de los linfocitos B en su beneficio.

Además, y esto ya no lo dicen los investigadores, sino que lo digo yo, si me lo permites, resulta curioso que el enzima IDO-1 esté también involucrada en la supresión de la actividad de los linfocitos T CD8. Estos linfocitos requieren altas cantidades de triptófano para desarrollar su función asesina celular, y sin este aminoácido tampoco pueden actuar correctamente. Es posible, por tanto, que la generación de altas cantidades de enzima IDO-1 por los linfocitos B pueda, al mismo tiempo que los reprograma metabólicamente, ejercer un efecto supresor de la actividad de los linfocitos T CD8. Esta supresión es ya conocida en otros ámbitos, por ejemplo, en uno tan importante como la placenta, que produce elevadas cantidades de este enzima, lo que resulta en una inhibición de la actividad de los linfocitos T CD8 que permite que el feto, un organismo extraño que crece en su interior, no sea rechazado por el sistema inmunitario de la madre. Ahí es nada con la importancia de este enzima.

Sea como sea, habrá que esperar, y ver si nuevos fármacos que impidan la actividad del enzima IDO-1 no solo pueden afectar a la capacidad del virus para reprogramar metabólicamente a las células B, sino que permiten igualmente una mejor actividad de las células T CD8 contra los linfocitos B infectados por el virus. Esto supondría matar dos pájaros de un tiro y hacerle al virus la vida mucho más difícil. Quién sabe, tal vez el fin de la enfermedad del beso, que no los besos en sí mismos, sea posible un año no muy lejano.

Müller-Durovic B, Jäger J, Engelmann C, Schuhmachers P, Altermatt S, Schlup Y, Duthaler U, Makowiec C, Unterstab G, Roffeis S, Xhafa E, Assmann N, Trulsson F, Steiner R, Edwards-Hicks J, West J, Turner L, Develioglu L, Ivanek R, Azzi T, Dehio P, Berger C; Swiss Transplant Cohort Study#; Kuzmin D, Saboz S, Mautner J, Löliger J, Geigges M, Palianina D, Khanna N, Dirnhofer S, Münz C, Bantug GR, Hess C, Berger C, Hess C, Koller M, Rossi S, Stampf S, Müller NJ. A metabolic dependency of EBV can be targeted to hinder B cell transformation. Science. 2024 May 23:eadk4898. doi: 10.1126/science.adk4898. Epub ahead of print. PMID: 38781354.

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Pallotta MT, Rossini S, Suvieri C, Coletti A, Orabona C, Macchiarulo A, Volpi C, Grohmann U. Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1): an up-to-date overview of an eclectic immunoregulatory enzyme. FEBS J. 2022 Oct;289(20):6099-6118. doi: 10.1111/febs.16086. Epub 2021 Jun 30. PMID: 34145969; PMCID: PMC9786828.

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