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En Cierta Ciencia, de la mano de la genetista Josefina Cano nos acercamos, cada quince días, al trabajo de muchos investigadores que están poniendo todo su empeño en desenredar la madeja de esa complejidad que nos ha convertido en los únicos animales que pueden y deben manejar a la naturaleza para beneficio mutuo. Hablamos de historias de la biología.

¿Un verdadero antidepresivo?

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Un ensayo que está en curso en la Universidad de Yale, conducido por el psiquiatra Gerard Sanacora, puede ser el inicio de una nueva psiquiatría: un paciente con depresión recibió una inyección de ketamina que entró a sus venas durante 40 minutos, buscando llegar a sus células cerebrales. Si actúa como se espera, la ketamina será el primer fármaco en parar los impulsos suicidas en pacientes con depresión, salvando muchas vidas. Otros estudios están evaluando su efecto si se usa como una vacuna contra la depresión y otros desórdenes post traumáticos. Esto no es nada más ni nada menos que redefinir el entendimiento de las enfermedades mentales.

La depresión es uno de los problemas de salud que no para de aumentar en la población, ocasionando daño en sectores cada vez más amplios pues contribuyen a desordenar la vida cotidiana de las personas afectadas y de quienes las rodean. Pero a pesar de medio siglo de investigación, propaganda ubicua y ventas estratosféricas, los antidepresivos convencionales sencillamente no trabajan muy bien. Ellos tratan la depresión como si fuera causada por un desbalance químico, así, se bombea un ingrediente, se introduce otro y ya, problema resuelto.

Pero la correspondencia entre la ausencia de químicos como la serotonina y la depresión es relativamente débil. Una teoría emergente y que propone otro enfoque, inspirada en parte por la efectividad de la ketamina, es la de que la enfermedad psiquiátrica tiene que ver menos con desbalances químicos y si mucho con cambios estructurales en el cerebro.

La teoría postula que el estrés continuo afecta de forma individual a las neuronas, anulándolas, lo que lleva a que se altere su capacidad de realizar sinapsis y por lo mismo cambia la estructura del cerebro. La ketamina, al igual que otras moléculas similares actúa protegiendo a las neuronas de esos daños, con la consecuente preservación de no sólo la química sino de la estructura cerebral.

La historia de los fármacos que se han introducido para aliviar el problema de la depresión es larga y con cambios continuos. La más reciente corresponde a la generación de antidepresivos SSRI por sus siglas en inglés, que se basa en mantener al neurotransmisor serotonina circulando en el cuerpo. Con un éxito comercial sin precedentes Prozac, Zoloft, Paxil, entre otros, se constituyeron en la “solución” ideal para eliminar la depresión, partiendo del supuesto de que la falta de serotonina es la causa del problema.

Pero la evidencia es poca. El Prozac eleva los niveles de serotonina en horas, aunque los cambios en el ánimo sólo se inician semanas después. Cuando los científicos disminuyen la serotonina en personas saludables, no las ponen tristes. Y cuando los médicos miden los niveles de serotonina en el líquido cerebro espinal de personas deprimidas, no encuentran una deficiencia consistente. Además, un estudio del año 2008 encontró incluso niveles elevados del neurotransmisor en personas deprimidas, y otros estudios han demostrado que cuando las personas se están enamorando sus niveles de serotonina son bajos, no altos.

La serotonina no es un químico del buen ánimo. Si antidepresivos como el Zolof disminuyen la tristeza lo hacen de una forma diferente, indirecta. De ahí que se necesiten varias semanas para ver alguna mejoría de la depresión.

Así como la propuesta de la serotonina no da buena cuenta de la depresión, otra candidata asoma y como lo hemos señalado es la ketamina que, a diferencia de otros enfoques, se postula que trabajaría a nivel preventivo, antes de que la depresión se manifieste, llevando una vacuna para la mente.

Estrés y neurotransmisores

El estrés en moderación no es dañino, al contrario, motiva. El cortisol, una hormona del estrés, varía en sus niveles durante el día. Sincronizándose con la luz del día, ayuda a que nos levantemos por la mañana. La hormona se dispara cuando necesitamos estar atentos a distintas necesidades. Niveles aumentados de estrés son buenos para el cerebro, en especial para la memoria. En esos momentos, nacen neuronas que se expanden en el hipocampo. Cuando un estudiante se estresa mientras aprende, está más alerta y recuerda mejor que el que lo hace en un estado relajado. El problema viene cuando una situación de estrés se acentúa o se alarga demasiado.

El estrés prolongado cambia la arquitectura del cerebro de forma diferente, dependiendo de cuánto dure. En casos de estrés crónico, un trauma de la infancia, el efecto de las hormonas en las células cerebrales se invierte. Las neuronas del hipocampo y de la corteza prefrontal –responsable del ánimo y el control de los impulsos– se empiezan a encoger, mientras que las de la amígdala –esa silla en forma de almendra donde se sientan el miedo y la ansiedad– se expanden. Aunque estos cambios ocurren de forma diferencial en las personas pues cada individuo responde al estrés de forma diferente.

Aquí entra en acción otro neurotransmisor muy importante, el glutamato. El glutamato se mueve como un barco entre las neuronas. El mar que navega son las sinapsis, donde actúa partiendo de una neurona pre sináptica, completando su viaje en la neurona post sináptica. Las células gliales se encargan de remover los barcos de glutamato y de reciclarlos. Este sistema puede ser afectado en cada uno de estos puntos por las hormonas del estrés: ellas empujan a la primera neurona para mandar más barcos, interfieren con la limpieza hecha por las células gliales y no permiten que las señales sinápticas se completen. Estos cambios hacen que los barcos de glutamato sigan navegando, agobiando a las neuronas con señales aberrantes.

Esta súper abundancia de glutamato hace que las neuronas se enciendan más rápido y dispara una cascada de señales en el interior de las células, dañando su estructura. Ese exceso hace que las dendritas se encojan, como las hojas de una planta que ha recibido un herbicida.

Este proceso tan dañino se piensa está involucrado en el desorden bipolar, la depresión, la epilepsia y en las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson. En los cerebros deprimidos, muchas áreas están encogidas y sin actividad, entre ellas el hipocampo y la corteza prefrontal. Los cambios cerebrales que ocasionan dolencias del estado de ánimo, postulan Sanacora y sus colegas, son ocasionados en parte porque el estrés crónico sobreexcita a las neuronas con glutamato.

Y es la ketamina la que trabaja de forma directa en el control de la producción del glutamato. Si la ketamina está tocando la raíz del problema, esto podría explicar por qué trabaja más rápido, mejor y con mayor frecuencia que los populares antidepresivos.

Pero no todos los psiquiatras aceptan que el glutamato y el estrés sean la base de la depresión. Sitúan a la serotonina y a la ketamina como factores que actúan de forma indirecta. Pero la ketamina trabaja mucho más rápido que cualquier otro fármaco y en el 65% de los casos de pacientes que no responden a los tratamientos que existen.

Ahora el punto candente. Si la ketamina resulta ser una suerte de salvadora de la depresión, viene acompañada de una historia más que negra pues ha sido usada y abusada como droga recreativa. La “special K” tiene una bien ganada mala reputación.

Los investigadores del área saben que se encuentran andando en terreno complicado pero eso no los desanima. Pelear contra el establecimiento parece incendiar ciertas mentes que no van a descansar hasta probar sus alentadoras hipótesis.

Referencias

1. Maxwell, R.A. & Eckhardt, S.B. Drug Discovery. Humana Press, New York, NY (1990).

2. Vogel, G. Depression drugs’ powers may rest on new neurons. Science 301, 757 (2003).

3. F R Carreno, J J Donegan, A M Boley, A Shah, M DeGuzman, A Frazer, D J Lodge. Activation of a ventral hippocampus–medial prefrontal cortex pathway is both necessary and sufficient for an antidepressant response to ketamine. Molecular Psychiatry, 2015; DOI:10.1038/mp.2015.176


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