En este episodio de Hablando con Científicos, Ángel Rodríguez Lozano conversa con el Jorge Laborda, Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Castilla-La Mancha (Albacete), para explicar uno de los descubrimientos más importantes de las últimas décadas: por qué el sistema inmunitario, que es capaz de destruir patógenos con enorme precisión, no nos destruye también a nosotros mismos.

Este enigma es tan profundo que ha merecido el Premio Nobel de Medicina 2025, concedido a Shimon Sakaguchi, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell.

La entrevista recorre más de medio siglo de investigación y ayuda a entender un fenómeno clave: la tolerancia inmunológica periférica, un mecanismo que impide que nuestras defensas se vuelvan contra nuestro propio cuerpo.

Un sistema inmunitario poderoso… pero peligroso

Laborda comienza recordando un hecho sorprendente: Para detectar a millones de posibles invasores, nuestro sistema inmunitario fabrica una cantidad gigantesca de receptores distintos en los linfocitos. Se generan al azar, como si barajáramos miles de piezas de ADN hasta combinar genes de todas las formas posibles.
Esto tiene una consecuencia inevitable: algunos receptores reconocen moléculas propias, no extrañas. Es decir, cada persona tiene siempre en su cuerpo células autorreactivas con capacidad para causar enfermedades autoinmunes.
¿Por qué, entonces, no estamos todos enfermos?

La tolerancia central: primera línea de control.

El sistema inmunitario posee un primer filtro:
• En la médula ósea (linfocitos B)
• En el timo (linfocitos T)
Aquí se seleccionan los linfocitos en formación. Si uno reacciona demasiado fuerte a sustancias propias, se le induce la muerte. Este proceso se llama selección negativa. Pero —y este es el punto clave — el proceso no es perfecto. Siempre escapan linfocitos autorreactivos a la circulación.
Si estos linfocitos se activan, pueden atacar órganos como ovarios, tiroides o estómago, generando autoinmunidad. Ya en los años 60 algunos experimentos con ratones habían sugerido la existencia de una “segunda línea policial”, pero la comunidad científica no estaba convencida.
Diversos grupos propusieron la existencia de células “supresoras” capaces de frenar respuestas autoinmunes. Pero durante décadas hubo confusión: Algunos investigadores pensaban que la supresión se debía a moléculas solubles, no a células. Otros, en cambio, dudaban de la validez de los resultados experimentales, que eran técnicamente muy difíciles para la época.
La idea de que tuviéramos células peligrosas circulando siempre y otras células dedicadas a frenar a esas peligrosas parecía absurda. Como señala Jorge Laborda, era como aceptar que el cuerpo mantiene ladrones y policías funcionando a la vez.

El experimento decisivo de Shimon Sakaguchi

Todo cambió en los años 80 y 90 con una serie de estudios en los que participó Shimon Sakaguchi, futuro Nobel. Primero se observó un fenómeno extraño: si a ratones recién nacidos se les extirpaba el timo en el día exacto adecuado, desarrollaban severas enfermedades autoinmunes, como ooforitis (inflamación de ovarios). Pero si se extirpaba un día antes o un día después… no pasaba nada.
La clave era que primero se generan linfocitos autorreactivos y solo después el timo forma un tipo especial de linfocitos encargados de mantenerlos a raya.
En 1995 Sakaguchi y su equipo publicaron un trabajo revolucionario: lograron aislar un subtipo de linfocitos T CD4 que tenían la capacidad de frenar la autoinmunidad.
Los llamaron linfocitos T reguladores. Estas células son la auténtica policía del sistema inmunitario.
Su existencia resolvía el misterio: tenemos células peligrosas porque necesitamos un repertorio amplio para defendernos, pero también tenemos células reguladoras que impiden que ese repertorio se vuelva contra nosotros.
Laborda explica otro punto clave del trabajo de Sakaguchi: los linfocitos T reguladores tienen muchos receptores para interleucina-2, una molécula que permite a ciertos linfocitos sobrevivir incluso cuando deberían morir por selección negativa.
Esto explica por qué son linfocitos que reconocen “moderadamente fuerte” nuestras moléculas propias lo suficiente para detectar células autorreactivas que deben frenar, pero no tanto como para convertirse ellas mismas en un problema.

El descubrimiento del gen maestro FOXP3

Si los linfocitos T reguladores existen, ¿qué las hace diferentes? ¿Qué programa genético les da identidad? Aquí entran en escena Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, quienes completan la tríada del Nobel 2025.
En 1982 se describió una familia con 19 niños con una enfermedad letal caracterizada por tener diabetes tipo 1, problemas intestinales severos y dermatitis inflamatoria. Era una enfermedad autoinmune devastadora, ligada al cromosoma X, hoy conocida como síndrome IPEX.
En el año 2000, Chatila y colaboradores descubrieron que estos niños tenían mutaciones en un gen llamado JM2, posteriormente identificado como FOXP3.
En paralelo, una estirpe de ratones llamada scurfy mostraba síntomas muy similares:
piel inflamada, ganglios agrandados, muerte temprana. En 2001, los grupos de Brunkow y Ramsdell demostraron que estos ratones tenían el gen Foxp3 mutado.
Las dos líneas de evidencia convergieron: sin FOXP3 no existen Tregs funcionales, y la autoinmunidad se desata.
Finalmente, el propio Sakaguchi cerró el círculo: al activar FOXP3 en linfocitos normales, estos se convertían en linfocitos T reguladores. Al desactivarlo, éstos desaparecían.

¿Y la clínica? ¿Curaremos enfermedades autoinmunes con linfocitos T reguladores?

A pesar de la importancia del descubrimiento, Laborda señala que la aplicación clínica aún es limitada. Manipular linfocitos T reguladores para tratar enfermedades autoinmunes es complicado. Curiosamente, el campo contrario —activar linfocitos para luchar contra el cáncer — sí ha tenido avances espectaculares, como las terapias CAR-T.

En conclusión: El Premio Nobel de Fisiología y Medicina 2025 revela el “equilibrio secreto” del sistema inmunitario.

Os invitamos a escuchar a Jorge Laborda, Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Castilla-La Mancha (Albacete), autor de Quilo de Ciencia, coautor de Ciencia Fresca y participante en Hablando con Científicos.

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