Si queremos curar el SIDA, debemos impedir que el virus adquiera el estado de latencia

A pesar de los enormes avances de la ciencia, algunas enfermedades se resisten con tenacidad a ser curadas. Una de ellas, como es sabido, es el SIDA. Enormes esfuerzos se han dedicado, sin éxito, a conseguir una vacuna eficaz. Afortunadamente, el desarrollo de fármacos antivirales ha conseguido que el SIDA deje de ser una enfermedad mortal para convertirse en crónica. No obstante, no contamos hoy todavía con fármacos ni estrategias terapéuticas capaces de curar la enfermedad.

En gran medida, esto se debe a las estrategias con las que sí cuenta el virus del SIDA para evadir la acción del sistema inmune. Este virus es muy astuto, y para reproducirse, tras infectar a una célula, que suele ser un linfocito o un macrófago, integra su genoma en el genoma de dicha célula, fusionándolo con este. A partir de este momento, utilizando la maquinaria molecular de la célula que ha infectado, el virus pone en marcha los genes que le permitirán fabricar las proteínas necesarias para construir nuevas partículas víricas.

La fabricación de estas proteínas, sin embargo, es suficiente para indicar al sistema inmune que la célula que las fabrica está infectada y para que dicho sistema ponga en marcha mecanismos que conducen a su eliminación. Sin embargo, esta eliminación no siempre sucede antes de que las nuevas partículas víricas hayan sido fabricadas, por lo que la infección de nuevas células continúa.
Por otra parte, no todas las células infectadas se encuentran fabricando nuevas partículas víricas en todo momento. En ocasiones, tras la integración del genoma del virus en el genoma de la célula, este queda en un estado de latencia, como dormido, y no fabrica proteínas víricas. En dicho estado latente, el virus no daña a la célula y tampoco da señales, por esta razón, de que la célula esté infectada. La célula con un virus latente parece, a todos los efectos, una célula sana, y el sistema inmune no la ataca. Cuando las condiciones cambian, el virus puede abandonar el estado latente y ponerse a producir nuevas partículas víricas, reavivando la infección.

Despertares

La capacidad de latencia del virus del SIDA es la principal responsable de que ni los fármacos antivirales ni los anticuerpos generados por el sistema inmune puedan curar la enfermedad. Los fármacos son eficaces cuando el virus se está reproduciendo de manera activa, pero no lo son contra los virus latentes. Cuando el tratamiento antiviral parece que ha controlado al virus, si deja de ser administrado, se produce un “despertar”, un rebote de producción vírica, generado por los virus que abandonan entonces el estado de latencia y se ponen a fabricar rápidamente nuevas partículas víricas. Por consiguiente, los fármacos antivirales nunca pueden dejar de ser administrados si deseamos tener controlado al virus que, de todas formas, no puede ser erradicado debido a su capacidad de refugiarse adquiriendo el estado latente.

Por las razones anteriores, es claro que si queremos curar el SIDA, debemos impedir que el virus adquiera el estado de latencia, o debemos hacerle salir del mismo de manera que siempre esté reproduciéndose y sea así blanco de los fármacos y de los anticuerpos neutralizantes. Parece una estrategia paradójica porque para evitar que el virus adquiera el estado latente lo que debemos hacer es encontrar maneras de estimular su reproducción, precisamente lo que deseamos que no suceda.

La vida está llena de paradojas y, en ciencia, la manera de comprobar si algo es incoherente, o al contrario, razonable y eficaz, es diseñar y llevar a cabo experimentos para comprobarlo. Por muy buena que parezca una idea, esta siempre puede ser falsa; por muy loca y absurda que parezca otra, puede revelarse verdadera.

Investigadores de la Universidad de Rockefeller, en Estados Unidos, han probado si esta estrategia podría funcionar en ratones “inmuno-humanizados”. Son estos ratones a los que se ha eliminado su sistema inmunitario por irradiación o por fármacos, tras lo que ha sido reconstituido con células humanas. El virus del SIDA solo infecta a células del sistema inmune humano, o de primates, por lo que para que infecte a los ratones el sistema inmune de estos debe ser sustituido por el humano. Lo creamos o no, esto es posible y ha sido conseguido por la ciencia.
Utilizando estos animales, los investigadores han probado si la estimulación de la reproducción del virus, mediante tratamiento con inductores víricos conocidos que impiden la latencia, podría ayudar a su erradicación. Para ello, exploran varias estrategias en las que emplean los inductores en combinación con fármacos antivirales o con un coctel de anticuerpos neutralizantes. Tras varias pruebas, los investigadores encuentran que una combinación de tres inductores víricos junto con los anticuerpos neutralizantes resulta eficaz para evitar el “despertar” de producción vírica en el 57 % de los animales tratados. En otras palabras, el 57% de los animales había sido así curado de la enfermedad.

Estos estudios, publicados en la revista Cell, abren pues un nuevo camino de esperanza para curar el SIDA. Será evidentemente necesario establecer ensayos clínicos que evalúen la eficacia y riesgos de este o de tratamientos similares que utilicen la estrategia de despertar primero y matar después. Esto implica varios años de investigaciones antes de poder estar seguros de que esta terapia será eficaz en seres humanos. Esperemos que los resultados sean tan positivos o más que los encontrados con los ratones inmuno-humanizados.

REFERENCIA: Ariel Halper-Stromberg et al. Broadly Neutralizing Antibodies and Viral Inducers Decrease Rebound from HIV-1 Latent Reservoirs in Humanized Mice. Cell, Volume 158, Issue 5, 28 August 2014, Pages 989–999.