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Quilo de Ciencia

El quilo, con “q” es el líquido formado en el duodeno (intestino delgado) por bilis, jugo pancreático y lípidos emulsionados resultado de la digestión de los alimentos ingeridos. En el podcast Quilo de Ciencia, realizado por el profesor Jorge Laborda, intentamos “digerir” para el oyente los kilos de ciencia que se generan cada semana y que se publican en las revistas especializadas de mayor impacto científico. Los temas son, por consiguiente variados, pero esperamos que siempre resulten interesantes, amenos, y, en todo caso, nunca indigestos.

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Los selectos mutantes de las defensas

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La mayoría de los anticuerpos producidos inicialmente no son muy eficaces para defendernos

Aún recuerdo aquel ayer, ese primer artículo de divulgación que escribí, allá por el año 1998 del siglo pasado, que trataba del maravilloso mecanismo de la generación, mediante el método de “barajar” genes, de las moléculas de anticuerpos. Recordemos que los anticuerpos son proteínas de las defensas producidas por una clase especial de glóbulos blancos, llamados linfocitos B.

Los anticuerpos son moléculas extraordinarias por varias razones. La más importante es que, a pesar de poseer una estructura común, son capaces de unirse y de neutralizar a prácticamente cualquier sustancia que se encuentre o pueda encontrarse en el futuro en la Naturaleza. Sí, sí, incluso sustancias que no existen hoy como, por ejemplo, nuevos fármacos que serán sintetizados la próxima década, podrán ser susceptibles de generar anticuerpos que mediarán reacciones alérgicas a dichos fármacos.

La generación de una gigantesca variedad de anticuerpos permite al sistema inmune vencer amenazas de enfermedades tanto presentes como futuras. Como explicaba en mi primer artículo, la manera en que los linfocitos B consiguen esta proeza molecular es mediante la combinación al azar de una serie de fragmentos de ADN. De la misma forma que con una baraja española de 40 cartas pueden conseguirse una enorme variedad de conjuntos de tres o cuatro cartas, uniendo al azar de dos a cuatro fragmentos de ADN de un conjunto de entre 70 y 80 fragmentos génicos resulta en la generación de un formidable repertorio de genes de los anticuerpos. Puesto que la unión de los fragmentos génicos se realiza en cada linfocito B de forma aleatoria, y puesto que existen cientos de miles de millones de linfocitos B, se generan anticuerpos capaces de unirse a cualquier estructura molecular que se pueda imaginar.

No todos los anticuerpos posibles se producen en todo momento. Para que un linfocito B comience a producir grandes cantidades de un anticuerpo particular contra una sustancia, normalmente presente en un virus o en una bacteria, debe primero detectarla, lo que consigue mediante las moléculas de anticuerpo que lleva en su membrana, y que por el momento no son secretadas a la sangre. Solo tras la detección de una sustancia potencialmente dañina, los linfocitos B se activan y comienzan a producir anticuerpos en gran cantidad y a liberarlos a la sangre.

Sin embargo, si los linfocitos B son capaces de generar anticuerpos contra cualquier molécula, esto no quiere decir que todos los anticuerpos generados sean capaces de unirse con fuerza a la sustancia que detectan. La mayoría de ellos solo se unirán con poca fuerza (en lenguaje científico, con baja afinidad), es decir, tendrán poca tendencia a la neutralización de la sustancia extraña. Este problema implica que la mayoría de los anticuerpos producidos inicialmente no son muy eficaces para defendernos de los ataques de microrganismos o parásitos. Resulta, por tanto, imperativo aumentar la eficacia de los mismos, lo cual solo puede hacerse aumentando su afinidad, o sea, la fuerza con la que se unen a las moléculas extrañas. ¿Pueden conseguir esto los linfocitos B?
Sí, pueden.

Mutaciones dirigidas

Para comprender cómo lo consiguen, es necesario detenerse en el hecho de que los anticuerpos se unen a las moléculas extrañas debido a interacciones, a enlaces químicos complementarios, entre aminoácidos concretos de entre los miles que los forman y zonas concretas de las moléculas que detectan. Esto quiere decir que la fuerza de la interacción con la sustancia extraña depende de la naturaleza química de los aminoácidos que se encuentran en la zona de unión del anticuerpo. Existen, como sabemos, veinte aminoácidos distintos que poseen propiedades químicas diferentes: carga positiva o negativa, afinidad por el agua, etc. Pues bien, si cambiamos uno o más aminoácidos en la zona de unión del anticuerpo, dejando fijos a los demás, seremos capaces de modificar la fuerza de unión del anticuerpo, de aumentarla o de disminuirla.

Esto es lo que hacen los linfocitos B que han detectado una sustancia. Generan mutaciones al azar en las zonas del ADN que modifican la información sobre los aminoácidos de la zona de unión del anticuerpo con dicha sustancia, y solo en esas zonas. Los linfocitos B que tras las mutaciones detectan a la sustancia con más fuerza reciben señales de supervivencia y estímulo que les permiten dividirse con más rapidez y producir mayores cantidades de anticuerpo, que, además, será de mayor afinidad que el inicial, es decir, más eficiente. Los linfocitos B cuyas mutaciones no mejoran la afinidad, mueren.

En la generación de estas mutaciones participa un enzima, llamado AID. La regulación de la cantidad de este enzima es muy importante, ya que, si hay poco, no se puede mejorar la afinidad de los anticuerpos, pero, si hay demasiado, pueden producirse mutaciones que causen cáncer. Cómo se llevaba a cabo dicha regulación no era completamente conocido.

Ahora, científicos de varios centros de investigación de Canadá publican el hallazgo de que una proteína, llamada eEF1A, participa en mantener al enzima AID en el citoplasma celular y disminuir la cantidad que llega al núcleo, donde se encuentra el ADN que debe ayudar a mutar. Así, eEF1A participa en la consecución de la correcta cantidad de AID que actúa en el núcleo e impide que se “salga de madre”.
Estos resultados, publicados en la revista Journal of Experimental Medicine, pueden permitir ayudar a mejorar determinados estados de inmunodeficiencia, o incluso mejorar la eficacia de algunas vacunas todavía no del todo eficaces, como la vacuna contra el virus VIH, causante del SIDA.

Referencias:

http://jorlab.blogspot.com.es/2008/01/la-naturaleza-baraja-los-genes-para.html?q=baraja
Methot SP, et al. Consecutive interactions with HSP90 and eEF1A underlie a functional maturation and storage pathway of AID in the cytoplasm. J. Exp Med. 2015 Apr. 6;212(4):581-96. doi: 10.1084/jem.20141157. Epub 2015 Mar 30.

Obras de divulgación de Jorge Laborda

Quilo de Ciencia Volumen I. Jorge Laborda
Quilo de Ciencia Volumen II. Jorge Laborda
Quilo de Ciencia Volumen III. Jorge Laborda
Quilo de Ciencia Volumen IV. Jorge Laborda
Quilo de Ciencia Volumen V. Jorge Laborda
Quilo de Ciencia Volumen VI. Jorge Laborda
Quilo de Ciencia Volumen VII. Jorge Laborda

Circunstancias encadenadas. Ed. Lulu

Circunstancias encadenadas. Amazon

Una Luna, una civilización. Por qué la Luna nos dice que estamos solos en el Universo

One Moon one civilization why the Moon tells us we are alone in the universe

Adenio Fidelio

El embudo de la inteligencia y otros ensayos

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