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Quilo de Ciencia

El quilo, con “q” es el líquido formado en el duodeno (intestino delgado) por bilis, jugo pancreático y lípidos emulsionados resultado de la digestión de los alimentos ingeridos. En el podcast Quilo de Ciencia, realizado por el profesor Jorge Laborda, intentamos “digerir” para el oyente los kilos de ciencia que se generan cada semana y que se publican en las revistas especializadas de mayor impacto científico. Los temas son, por consiguiente variados, pero esperamos que siempre resulten interesantes, amenos, y, en todo caso, nunca indigestos.

Un mejor permiso para matar.

Permiso para matar - Quilo de Ciencia podcast -CienciaEs.com

La comprensión y manipulación inteligente de los fascinantes y complejos mecanismos por los que el sistema inmunitario nos defiende de los enemigos externos e internos está logrando que se pongan a punto eficaces inmunoterapias contra el cáncer. Gracias a ellas, se han conseguido curaciones de esta enfermedad que solo hace unos años hubieran sido consideradas milagrosas.

Sin embargo, muchos de los conocimientos adquiridos sobre el funcionamiento del sistema inmunitario no han sido utilizados todavía para intentar generar nuevas estrategias de inmunoterapia. Por ejemplo, es conocido que las células inmunitarias más importantes para eliminar a las células tumorales son los llamados linfocitos asesinos naturales, o NK, por sus siglas en inglés (Natural Killer). Se cree que estas células, que todos poseemos de forma innata, son aún mas importantes para mantener a raya a los tumores que los llamados linfocitos T citotóxicos, los cuales también pueden activarse al detectar células tumorales para matarlas.
Es igualmente conocido que las células del sistema inmunitario necesitan de estímulos continuados para ejercer su función. Uno de los mas importantes lo constituyen unas proteínas llamadas citocinas, de las que existen varias decenas. Las citocinas actúan como factores activadores de las células que las detectan. Esta detección se realiza porque las células destinatarias poseen proteínas receptoras para ellas. Al detectarlas, estas proteínas desencadenan en el interior celular una serie de eventos moleculares que conducen a que ciertos genes que antes estaban apagados se pongan en marcha y produzcan así las armas que la célula necesita para ejercer su función defensiva. En el caso de las células NK y T citotóxicas, estas armas son, entre otras, las moléculas que posibilitan matar a otras células.

Los inmunólogos han descubierto que la citocina más importante para la estimulación de la actividad asesina de las células NK y de los linfocitos T citotóxicos es la llamada interleucina-15 (IL-15). Por consiguiente, es sensato pensar que la administración de IL-15 potenciaría la actividad antitumoral de las células NK y T citotóxicas. En efecto, en animales de laboratorio se ha comprobado que esto es lo que sucede, aunque los resultados de estos estudios no han sido tan prometedores como se esperaba, ya que se ha comprobado que, una vez administrada, la IL-15 desaparece rápidamente de la circulación, por lo que sus efectos antitumorales no son muy importantes.

Y es que, como bien saben mis estudiantes de Inmunología, en el sistema inmunitario todo es más complicado de lo que la mente humana puede imaginar. En particular, las cosas se complican cuando se trata de dar permiso para matar a las propias células del organismo, que es en realidad lo que hacen las células NK y las células T citotóxicas. Es verdad, se trata de eliminar a células rebeldes, como las cancerosas, o a células que han sido subyugadas por un malvado invasor que las utiliza para sus propios fines, como las células infectadas por los virus, pero no dejan de ser nuestras propias células. Es necesario estar seguro de que solo matamos a las necesarias.

Por esta razón, conseguir los “permisos moleculares” para matar no es fácil, y requiere del concurso de una o más células que deben entrar en contacto directo con la célula asesina para darle ese permiso. En el caso de la IL-15, antes de que esta pueda estimular a las células NK y T citotóxicas, necesita ser captada por un receptor presente en la superficie de una de las células que dan los “permisos”, y desde ahí puede ser presentada a las células NK o T, las cuales la detectarán con otro receptor diferente del primero. Hace falta, por tanto, una comunicación celular en la que intervienen dos células diferentes, cada una con su receptor para la IL-15. La primera actúa de presentadora de esta citocina y no reacciona frente a ella, pero su acción es fundamental para activar a los linfocitos T y células NK.

Por consiguiente, para que la IL-15 sea eficaz contra el cáncer, no solo hay que administrarla; es necesario también aumentar la cantidad de células presentadoras de IL-15 y que estas posean elevadas cantidades del receptor presentador. Para intentar conseguir esta difícil situación, un equipo de investigadores de la Universidad de Ohio, EE.UU., ha utilizado la terapia génica.

Los investigadores conocían que el tejido adiposo contiene en su interior numerosas células NK y linfocitos que lo invaden, quizá para obtener la energía que necesitan a partir de la grasa almacenada en él. Los científicos desarrollan un sistema basado en un virus, al cual modifican para introducirle los genes del receptor presentador de la IL-15 y de la propia IL-15, y también para que este virus solo pueda infectar a los adipocitos (las células adiposas) y no a otras células. Utilizando este virus modificado, e inofensivo, los científicos infectan con él a ratones de laboratorio y consiguen que tanto los genes de la IL-15 como los del receptor presentador se introduzcan en sus adipocitos. Estos, de este modo, se ven convertidos en células tanto altas productoras como presentadoras de IL-15.

Los investigadores comprueban que esta manipulación genética de los adipocitos conduce a un aumento de la cantidad de células NK en estos animales, sin que por ello se produzcan efectos secundarios apreciables. Lo más importante, sin embargo, es que cuando los animales son inyectados con células tumorales de pulmón o de melanoma, los ratones sobreviven al desarrollo del cáncer mucho más tiempo que los ratones cuyos adipocitos no han sido modificados genéticamente.

Es la primera vez que se consigue desarrollar en el laboratorio una técnica de inmunoterapia génica indirecta contra el cáncer, en la que las células modificadas genéticamente no son células del sistema inmunitario, sino adipocitos. Si en el futuro se consigue poder utilizar esta estrategia terapéutica con seguridad en el caso humano, se dispondrá de una nueva terapia antitumoral que, sumada a las existentes, promete aumentar la probabilidad de curación de un amplio espectro de tipos de cáncer.

Referencia: Xiao et al., Adipocytes: A Novel Target for IL-15/IL-15Ra Cancer Gene Therapy, Molecular Therapy (2019), https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.02.011

Más información en el Blog de Jorge Laborda.

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Quilo de Ciencia Volumen I. Jorge Laborda
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