Esta semana me han llamado la atención dos noticias recientes relacionadas con la lucha antibacteriana. La primera ha sido el descubrimiento de un nuevo antibiótico que es capaz de luchar contra las bacterias de la especie Acinetobacter baumannii que son resistentes a los antibióticos llamados carbapenémicos. Por esta razón a esta bacteria se le conoce como CRAB por sus siglas en inglés.
Los antibióticos carbapenémicos son antibióticos similares a la penicilina, pero con una estructura molecular que los hace muy resistentes a la acción de enzimas bacterianas que los destruye n. Esta es la causa de que las bacterias tengan más dificultades en desarrollar resistencia a los antibióticos carbapenémicos que a los antibióticos de la familia de la penicilina. Sin embargo, a pesar de esta resistencia a ser destruidos, expulsados o impedidos a entrar en las bacteria donde ejercen su efecto, las bacterias son también capaces de convertirse en inmunes a su actividad.
El descubrimiento de un nuevo antibiótico es una gran noticia porque las agencias del medicamento no han aprobado para su puesta en el mercado ninguna clase nueva de antibióticos para las bacterias Gram-negativas, que son muy peligrosas, durante más de 50 años. En el caso de CRAB, la tasa de mortalidad asociada con las infecciones masivas con esta bacteria alcanza hasta el 50%, lo cual quiere decir que realmente es una infección extremadamente mortífera.
En este estado de cosas, dos grupos de investigadores, el primero basado en Basilea, Suiza, en el Centro Roche de Investigación Farmacéutica y de Desarrollo Temprano en Inmunología y enfermedades Infecciosas y el segundo basado en la Universidad de Harvard, en los Estados Unidos, aúnan sus esfuerzos para descubrir un nuevo antibiótico y también su modo de acción, que resulta igualmente bastante novedoso. Luego desarrollaremos esta noticia.
La segunda noticia de la quería hablaros hoy se trata del caso de una señora, de una paciente que sufría una enfermedad autoinmunitaria, y que, por consiguiente, estaba recibiendo una terapia inmunosupresora. Esta terapia disminuye la efectividad del sistema inmunitario, e intenta evitar que te ataque a ti mismo, como sucede en las enfermedades autoinmunitarios, pero al mismo tiempo aumenta el riesgo de infecciones. Y esto es lo que le le sucedió a esta paciente.
En este caso la infección no era por CRAB sino por Enterococcus faecious y era una infección muy persistente. Para tratarla, los médicos e investigadores de la Universidad y Centro Hospitalario de Pittsburgh, en el estado de Pensilvania, Estados Unidos, realizaron una terapia formada por la combinación de un antibiótico y un bacteriófago, es decir, un virus destructor de bacterias que realmente lo que hace es infectar a las bacterias y matarlas en el proceso de esta infección, durante la cual se generan nuevas partículas de estos bacteriófagos a expensas evidentemente de la vida de las bacterias.
Veamos con más detalle ambas noticias que tienen que ver con la lucha frente a microorganismos extremadamente resistes. La primera, como decía es el descubrimiento de un nuevo antibiótico que se produce a partir de una fuente un poco improbable desde el punto de vista de lo que se sabe de cómo funcionan los antibióticos. La razón de por qué es improbable es que los antibióticos que se utilizan hasta ahora son moléculas pequeñas. Esto es muy importante, una talla de molécula pequeña, porque claro, el antibiótico tiene que penetrar en la bacteria, tiene que atravesar la pared y las membranas bacterianas externas y llegar al citoplasma donde normalmente se encuentra su diana terapéutica, o sea, una proteína, un enzima, alguna molécula sobre la cual el antibiótico actúa e impide un proceso vital para la bacteria y de esta manera la bacteria muere. Por esta razón, normalmente se excluyen de la búsqueda de nuevos antibióticos moléculas que puedan ser demasiado grandes.
Sin embargo, ciertos datos, inicialmente parciales e incompletos, permitieron sospechar que quizás podría haber nuevos antibióticos como miembros de una clase de moléculas que inicialmente no tenían una gran capacidad antibacteriana. Estas sospechas motivaron a los investigadores a examinar una colección de nada menos que 45.000 moléculas de una clase llamada péptidos macrocíclicos. Estos péptidos macrocíclicos son alrededor de un 33% más grandes que la talla molecular media de los antibióticos normales. Esto es suficiente como para impedir que estas moléculas puedan penetrar al interior de la bacteria. Los huecos temporales que pueden formarse en la pared y membranas bacterianas, y que las bacterias reparan con rapidez, son demasiado pequeños para permitir el paso de los péptidos macrocíclicos.
Sin embargo, los investigadores, tras buscar en esta colección de 45.000 moléculas, encontraron una que selectivamente atacaba a la bacteria tan peligrosa que hemos mencionado antes, la llamada CRAB. La actividad antibiótica no era demasiado buena, pero realizaron modificaciones químicas que culminaron en el desarrollo de un nuevo antibiótico que se llama Zosurabalpina.
Evidentemente este antibiótico no está por supuesto aprobado para su uso en pacientes y tendrá que superar una serie de ensayos clínicos, pero ya se han obtenido una de datos que indican que ese nuevo antibiótico es bastante interesante. Las investigaciones sugieren, además, que el modo de funcionamiento de esta molécula es totalmente novedoso porque, la zosurabalpina no necesita penetrar en las bacterias para matarlas. De hecho, el antibiótico penetra solo hasta la zona situada entre las dos membranas de las bacterias Gram negativas, el llamado espacio periplásmico, y ahí es donde ejerce su acción.
¿Y qué hace ahí esta molécula? Pues lo que hace es impedir el transporte desde el interior de la bacteria hacia el exterior de una molécula que es fundamental para la vida bacteriana, para la estructura de la membrana externa, la molécula llamada lipopolisacárido. Esta es una estructura que está formada, como su nombre indica, por lípidos y por polisacáridos, o sea, por muchas unidades de carbohidrato: esta molécula es muy importante para asegurar la impenetrabilidad de la pared de las bacterias y protegerlas del medio exterior, en particular de la entrada de agua que mataría a la bacteria.
Este nuevo antibiótico fue probado en más de cien muestras clínicas de estas bacterias y se comprobó en el laboratorio que su administración reducía considerablemente los niveles de bacterias en ratones a los cuáles se les había inducido por una neumonía mediante la inyección de las bacterias CRAB recogidas de las muestras. La eficacia de este antibiótico es una muy buena noticia en el sentido de que abre la puerta a la investigación sobre nuevas moléculas que en principio eran excluidas como antibióticos porque quizás eran demasiado grandes. Gracias a este nuevo antibiótico, se ha comprobado que no es necesario que algunos antibióticos penetren al interior de las bacterias. Para ser eficaces bastaría con que alcanzaran el espacio periplásmico entre las dos membranas y encontrar allí una diana de acción, un blanco de actividad, y destruir así a la membrana de la bacteria para matarla. Los antibióticos que actúan sobre las paredes de la batería son muy importantes. De hecho, el primero que se descubrió, la penicilina, actúa impidiendo la síntesis de la pared de la bacteria, con lo cual la bacteria no puede impedir la entrada de agua desde exterior. Claro, la solución molecular del interior de la bacteria es una solución mucho más concentrada y que por esa razón atrae el agua desde el exterior al interior. Si la pared bacteriana no puede impedir esa entrada de agua, por ejemplo, porque está rota o porque no está completa, el agua penetra en la bacteria, la hincha y la acaba por romper, lo que acaba con su vida.
Así que por un lado tenemos esta buena noticia. Puede haber más moléculas más grandes de lo supuesto hasta ahora esperando ser descubiertas para convertirse en nuevos antibióticos. Sin embargo, las malas noticias son que las bacterias expuestas a la zosurabalpina desarrollan rápidamente resistencia. Las investigaciones realizadas ya han comprobado que solo una mutación, una sola mutación en uno de los genes que está implicado en la actividad de transporte del lipopolisacárido a la membrana externa es capaz de disminuir la eficacia del antibiótico unas 256 veces. Esto sugiere que las bacterias generarán resistencia contra este antibiótico con relativa facilidad. Así que no parece que podamos escapar jamás del fenómeno de la resistencia a los antibióticos y de ahí el interés en desarrollar terapias que combinen un antibiótico, por un lado, y un bacteriófago, por otro lado.
El empleo de bacteriófagos como armas antibacterianas lleva también investigándose desde hace décadas, y queda aún mucho que aprender. En este sentido un caso clínico reciente, muy interesante y curioso desde diversos puntos de vista, ha esclarecido en parte algunos de los problemas que esta terapia puede conllevar. Se trata de un caso de uso compasivo de un bacteriófago en una paciente. El empleo de bacteriófagos combinado con antibióticos permitió a la paciente sobrevivir episodios de infecciones graves que habrían acabado con su vida mucho antes del momento en que desgraciadamente falleció porque la terapia dejó de funcionar. También se produjo una resistencia bacteriana a esta a esta terapia, aunque, como veremos, no son las bacterias las únicas implicadas en esta resistencia.
La historia comienza con una mujer de unos 57 años que desarrolla una enfermedad autoinmunitaria, que ataca a su propio organismo. Para tratarla la paciente recibe fármacos inmunosupresores que disminuyen la activad del sistema inmunitario, por lo que este ataca en menos medida al propio organismo, aunque al mismo tiempo aumenta el riesgo de infecciones. Desgraciadamente esto es lo que sucedió y la paciente resultó infectada por la bacteria Enterococcus faecius, una bacteria que puede causar infecciones intestinales graves. Su sistema inmunitario deprimido no pudo hacer frente a la infección y esta se estableció de forma crónica en su organismo.
Lo que los doctores hicieron inicialmente fue tratar a esta paciente con antibióticos, pero esto no fue suficiente para hacer frente a la infección de manera eficaz. La paciente sufrió de episodios infecciosos graves en los que la bacteria pasó a la sangre y que requirieron largas hospitalizaciones durante siete años de la vida de esta persona, desde el año 2013 al 2020. Durante este tiempo, las bacterias desarrollaron resistencia a los antibióticos. Al estar inmunodeprimida y no poder erradicar la infección, las bacterias dispusieron del entorno y del tiempo para desarrollar resistencia a todos los antibióticos con los que la paciente fue tratada. En 2020, los doctores concluyeron que los antibióticos eran inútiles. La muerte aguardaba a esta persona en pocas semanas o incluso pocos días.
En ese momento, investigadores de la Universidad de Colorado decidieron encontrar a un bacteriófago que atacara a esta bacteria. Para encontrarlo buscaron en las aguas fecales recogidas en varias localidades en los Estados Unidos. La esperanza era que en alguna de estas muestras de aguas fecales se encontrara un bacteriófago de la flora intestinal que fuera capaz de atacar la bacteria que infectaba a la paciente. Afortunadamente, hubo suerte y, encontraron un bacteriófago que era capaz de matar a la bacteria en el laboratorio. Los investigadores produjeron grandes cantidades de este bacteriófago y se lo administraron a la paciente tras obtener la autorización de la Agencia del Medicamento Estadounidense para el uso compasivo de esta terapia, uso compasivo porque todos sabía que si la paciente no recibía alguna terapia eficaz alternativa a los antibióticos, que ya no eran eficaces, lo único que esperaba a esta paciente era la muerte.
Ante lo dramático y urgente de la situación, se prueba pues esta terapia en la paciente y ¡milagro!, bueno milagro, no, ciencia, la terapia tiene éxito. La peciente abandona el hospital tan solo 24 horas después de recibir la dosis de bacteriófagos y se encuentra tan bien de salud que se va de vacaciones con su familia para celebrarlo.
Sin embargo, durante los siguientes meses de vez en cuando vuelve a tener episodios recurrentes de infección, lo cual quiere decir que esta bacteria está desarrollando resistencia vuelve a infectar a la paciente una y otra vez. Las infecciones son controladas con nuevas administraciones de bacteriófago hasta que un aciago día esto deja de ser así y a pesar de que se administró una muy alta dosis de bacteriófago, este resultó ineficaz, la bacteria fue capaz de infectar a todo el organismo y desgraciadamente acabó con la vida de esta paciente.
Cuando los investigadores analizaron qué es lo que había podido pasar, si realmente la bacteria había desarrollado resistencia o no al bacteriófago, o si había otras razones por las que la terapia había dejado de ser eficaz, se encontraron con una sorpresa. Esta fue que el sistema inmunitario de la paciente, a pesar de estar deprimido, había sido capaz de producir anticuerpos contra el bacteriófago. Por esta razón, cuando se administró a la paciente bacteriófagos repetidas veces, era como si recibiera vacunas contra ellos. La paciente desarrollaba anticuerpos cada vez más eficaces para unirse al bacteriófago y neutralizarlo, es decir, impedir que pudiera unirse a las bacteria e infectarlas. Los anticuerpos de la propia paciente se habían aliado con la bacteria. Quién lo hubiera pensado. Fueron los propios anticuerpos que protegieron a las bacterias los que permitieron el desarrollo de la infección generalizada y la muerte de la paciente.
Aquí tenemos, en mi opinión, una importante lección que los doctores y los investigadores van a tener que aprender a la hora de combinar terapias de antibióticos y de bacteriófagos para luchar contra las bacterias resistentes a los antibióticos, que es un problema cada vez más acuciante, ya que cada día el porcentaje de población inmunodeprimida aumenta. Eso es así porque simplemente, nos vamos haciendo mayores y el porcentaje de personas con un sistema inmunitario envejecido, es mayor. Las bacterias, por tanto, van a disponer de nichos de supervivencia en esas personas, en las cuales se van a poder reproducir e infectar con cierta facilidad. Resulta por ello esencial desarrollar estas nuevas terapias y, por consiguiente, es también necesario aprender lo que podamos para evitar que sea nuestro propio sistema inmunitario el que acabe ayudando al microorganismo contra el que tiene que luchar.

Referencias:
Pahil, K.S., Gilman, M.S.A., Baidin, V. et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature 625, 572–577 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06799-7
Zampaloni, C., Mattei, P., Bleicher, K. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature 625, 566–571 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06873-0
Stellfox ME, Fernandes C, Shields RK, Haidar G, Hughes Kramer K, Dembinski E, Mangalea MR, Arya G, Canfield GS, Duerkop BA, Van Tyne D. Bacteriophage and antibiotic combination therapy for recurrent Enterococcus faecium bacteremia. mBio. 2024 Feb 14:e0339623. doi: 10.1128/mbio.03396-23. Epub ahead of print. PMID: 38353560.

Jorge Laborda. 14 de febrero de 2024.

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