Hace más de dos décadas describía un descubrimiento, sobre una insospechada relación entre la insulina y moléculas relacionadas con ella, y la formación de los testículos durante el desarrollo embrionario. Es uno de esos descubrimientos que manda huevos, nunca mejor dicho, y del que todavía no se han esclarecido todas las implicaciones.

Veamos lo que contaba por finales de noviembre de 2003 y analicemos luego ciertos avances que se han producido en este asunto, alguno de ellos muy sorprendentes, como, por ejemplo, que el desarrollo de los testículos puede depender del correcto control de la acidez, es decir, del pH del organismo. Manda huevos otra vez.

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Como comentaba al finalizar las anteriores explicaciones, el descubrimiento de la relación entre el gen Sry, necesario para el desarrollo de los testículos, y los receptores de la familia de la insulina levantaba más incógnitas de las que desvelaba.

No obstante, algunas de ellas han sido resueltas. Comentaba que hace cuatro lustros no se conocía todavía cómo funcionaba el gen Sry para generar el desarrollo de los testículos. Hoy, se sabe que el gen Sry produce una proteína que controla el funcionamiento de ciertos genes, y solo de esos, a los que activa su funcionamiento para producir otras proteínas a partir de la información contenida en ellos. Recordemos que las proteínas que activan el funcionamiento de otros genes se denominan factores de transcripción. Los genes puestos en marcha por la actividad del gen Sry pueden ser en algunos casos otros factores de transcripción que activan el funcionamiento de otros genes. El gen Sry desencadena por tanto una especie de cascada de activación génica desde el punto inicial, que sería la activación del propio gen Sry, que causará la activación de otros genes que a su vez activarán a otros, y así hasta llegar a los genes finales, que serían los activados por los demás, pero que ya no activarían a ninguno más. Son estos los que manifiestan en el mundo real la información contenida en el genoma para que durante el desarrollo embrionario ciertas células se conviertan en las células de los testículos. Hoy también conocemos que algo similar sucede con otros genes que pueden ser los necesarios para el desarrollo correcto de otros órganos, como el páncreas o el hígado.

Los receptores de la familia de la insulina, cuando reciben a la molécula que los activa, molécula a la que se denomina el ligando del receptor, también ponen en marcha, o en ocasiones frenan, la actividad de ciertos factores de transcripción. Por ejemplo, la insulina al ser detectada por su receptor origina que desde este se produzcan cambios moleculares que inactivan a un factor de trascripción implicado en el funcionamiento de genes que hacen posible la fabricación de glucosa por las células. Puesto que la detección de insulina indica que hay abundante glucosa en la sangre, es sensato dejar de fabricarla y, al contrario, incorporarla desde la sangre al interior de la célula para almacenarla o usarla en la generación de energía metabólica.

Como decía antes, existen tres receptores para la insulina y otras moléculas relacionadas con ella. Para dos de estos receptores se conoce la molécula que se liga a ellos, es decir, se conoce su ligando. El receptor de la insulina se une a la insulina, por supuesto. Un segundo receptor de la familia se une a otra molécula, llamada factor de crecimiento insulínico 1, o IGF-1. En este caso, el receptor, al ser activado, pone en marcha genes relacionados con el control del crecimiento. De hecho, se descubrió hace unos años que las variantes del gen IGF-1 participan de manera muy importante en la determinación del tamaño de las diferentes razas de perros, que desde el chihuahua al gran danés pueden diferir decenas de veces en su tamaño.

Comentaba también hace dos décadas que no se conocía el ligando para el tercer miembro de la familia de receptores de insulina, pero que debía tratarse de alguna molécula relacionada con ella. Esto era una suposición sensata , ya que la insulina y el IGF-1 se parecen bastante a nivel molecular, por lo que era de esperar que el ligando aún desconocido también se pareciera a ellas. Sin embargo, las investigaciones para encontrar a esa tercera molécula no dieron resultado.

En 2011, no obstante, un grupo de investigación de la academia de ciencias rusa, en Moscú, publicaba un artículo en la prestigiosa revista Cell Metabolism, en el que afirmaba que el tercer receptor de la familia carecía de ligando, y que actuaba, en cambio, como un detector del pH alcalino. Me perdonarás la expresión, pero ¡chúpate esa mandarina!

Antes de que acabemos con esa tarea, recordemos que el pH es una medida de la acidez o alcalinidad de una disolución. Las disoluciones ácidas contienen una cantidad de iones de hidrógeno superior a la del agua, y las disoluciones alcalinas contienen una cantidad de iones de hidrógeno inferior. Pues bien, el equipo ruso afirmaba en su artículo que el tercer receptor de la familia de la insulina se activaba cuando el pH del medio era ligeramente alcalino. Esta propiedad se observaba en los receptores de diferentes especies animales, desde el sapo a los humanos, lo que indicaba que era una propiedad conservada a lo largo de la evolución, por lo que debía ser importante.

La importancia de la función de este receptor se vio confirmada al averiguarse que este se encontraba presente en células del riñón encargadas de secretar bicarbonato a la orina. El bicarbonato es un producto que genera un pH ligeramente alcalino, por lo que la capacidad de detectar este pH puede servir de indicador de si se está secretando o no suficiente bicarbonato.

Pero, ¿cómo puede una molécula detectar el pH? No hay nada de magia en esto tampoco. Resulta que, como sabemos, los iones de hidrógeno poseen una carga positiva. Cuando hay muchos en el medio, estos son captados por las moléculas de proteína que adquieren así cargas positivas y pierden cargas negativas. Cuando hay menos iones de hidrógeno en el medio, sucede lo contrario, es decir, las proteínas pierden cargas positivas y adquieren más cargas negativas. Así pues, el pH determina el tipo de carga eléctrica que determinadas zonas de las proteínas pueden tener. Si el pH es el adecuado esas zonas pueden tener cargas opuestas y atraerse entre sí, mientras que si el pH no es el adecuado ambas zonas podrán tener cargas similares y repelerse.

En otras palabras, el cambio de pH puede originar que se produzcan interacciones electrostáticas entre distintas zonas de este receptor de la familia de la insulina que imitarían a la unión de un ligando, lo que resultaría en su activación. Y esto es lo que, de hecho, han confirmado un grupo de investigadores estadounidenses que, en mayo de 2023, publicaron los resultados de su detallado trabajo en un artículo de la también muy prestigiosa revista Nature Structural Molecular Biology.

Hasta aquí todo perfecto, pero, por lo que he podido documentarme, seguimos sin saber a ciencia cierta por qué este tercer receptor de la familia de la insulina, que es capaz de detectar los cambios de pH del medio exterior a las células, es necesario para la formación de los testículos durante el desarrollo. Habrá que seguir esperando a los resultados de nuevas investigaciones que intenten elucidar este interesante misterio, así como otras incógnitas que el funcionamiento de este receptor suscita y que también necesitan de investigación adicional.

Referencias

Nef S, Verma-Kurvari S, Merenmies J, Vassalli JD, Efstratiadis A, Accili D, Parada LF. Testis determination requires insulin receptor family function in mice. Nature. 2003 Nov 20;426(6964):291-5. doi: 10.1038/nature02059. PMID: 14628051.

Deyev IE, Sohet F, Vassilenko KP, Serova OV, Popova NV, Zozulya SA, Burova EB, Houillier P, Rzhevsky DI, Berchatova AA, Murashev AN, Chugunov AO, Efremov RG, Nikol’sky NN, Bertelli E, Eladari D, Petrenko AG. Insulin receptor-related receptor as an extracellular alkali sensor. Cell Metab. 2011 Jun 8;13(6):679-89. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.022. PMID: 21641549; PMCID: PMC3119365.

Wang L, Hall C, Li J, Choi E, Bai XC. Structural basis of the alkaline pH-dependent activation of insulin receptor-related receptor. Nat Struct Mol Biol. 2023 May;30(5):661-669. doi: 10.1038/s41594-023-00974-0. Epub 2023 Apr 13. PMID: 37055497; PMCID: PMC10465182.

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