La ansiedad, la depresión, los trastornos psíquicos en general, la pérdida de facultades cognitivas, la dependencia de drogas o del alcohol y otros muchos trastornos de comportamiento tienen su origen en el cerebro. En el cerebro existen lugares que, por sus características, se convierten en puerta de entrada para la actuación de sustancias que alteran el comportamiento. Estas sustancias pueden generadas por el propio organismo o incorporadas a él desde el exterior en forma de fármacos o de drogas.

Nuestro invitado explica la interacción entre los fármacos y el cerebro con un ejemplo muy gráfico: “la llave y la cerradura”. Una puerta suele tener su cerradura y cada cerradura, su llave. Sin la llave adecuada, la cerradura no se abre y no deja libre acceso. Nuestro cerebro es capaz realizar infinidad de acciones cuya realización depende de que ciertas sustancias químicas engranen unas con otras, como cada llave encaja en su cerradura. Pero el cerebro es un órgano complejísimo formado por mil millones de neuronas conectadas entre sí creando un entramado de caminos imposible de imaginar. Máxime cuando la propia imaginación es, a su vez, el resultado del funcionamiento cerebral. Para comprender el funcionamiento del cerebro, a esta enmarañada madeja de conexiones debemos añadir el trasiego permanente de moléculas, de muy diverso tipo, que circulan, que se combinan, que cambian y que se unen, cual llaves y cerraduras, para generar la cascada de acontecimientos que dan luz a pensamientos, sentimientos, reacciones a estímulos, consciencia, etc. Con estas premisas, no es de extrañar que el estudio de cualquier aspecto, por pequeño que sea, del cerebro y de las reacciones que en él tienen lugar, sea siempre un reto impresionante para los científicos.

Nuestro invitado, Jorge Manzanares Robles, dirige un grupo de investigación cuyo nombre ya indica lo complejo que puede ser el estudio del cerebro: Grupo de Neuropsicofarmacología Traslacional en enfermedades neuropsiquiátricas. Son palabras enrevesadas que Jorge Manzanares va explicando con una claridad meridiana a lo largo de la entrevista que ofrecemos hoy.

Las investigaciones del Grupo consisten en descubrir cerraduras cerebrales y estudiar llaves que puedan encajar con ellas, es decir, investigar la existencia de nuevos receptores neuronales (cerraduras) y fármacos, ya sean nuevos o existentes en el mercado, que encajen con ellos para encontrar vías que permitan tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Es una investigación difícil porque el hecho de encontrar un receptor no implica descubrir una única posibilidad de actuación. El cerebro es tan complejo que cada uno de esos receptores se convierte en la cerradura que abre el acceso a otras puertas en una cascada de actuaciones cuyas consecuencias son difíciles de prever. Dicho de otra manera, un fármaco que actúe sobre un receptor puede, a su vez interactuar con otros y provocar efectos secundarios indeseados en un paciente. Por esa razón, para determinar las consecuencias que puede tener el actuar sobre un receptor determinado hay que utilizar modelos animales. En el laboratorio, Jorge Manzanares y su equipo utilizan animales genéticamente modificados de tal manera que o bien se ha eliminado un determinado receptor, o todo lo contrario, se le ha multiplicado la presencia de ese receptor haciéndolo mucho más abundante. Posteriormente, se pone a los ratones en situaciones concretas de estrés para provocar en ellos estados de ansiedad.

¿Cómo se sabe que un ratón tiene ansiedad? Jorge Manzanares explica distintos protocolos de laboratorio para valorar la ansiedad de los ratones. Uno de ellos consiste en poner al animal en un recinto con dos habitáculos conectados, uno de ellos iluminado y otros oscuro. Dado que los ratones tienen comportamientos preferentemente nocturnos, la presencia de la luz se convierte en un factor de estrés que intentan evitar en la medida de lo posible. Analizando, pues, el tiempo que el ratón pasa en la parte iluminada y en la oscura del recinto permite conocer el grado de ansiedad del animal. Si un fármaco modifica el comportamiento del ratón disminuyendo su ansiedad, éste pasa más tiempo en la zona iluminada, en caso contrario, tenderá a ocultarse. Así es como se descubre si un fármaco puede ser útil o no para tratar la ansiedad.

La investigación con animales es únicamente el primer paso antes de trasladar los resultados a los pacientes humanos –de ahí el término “Traslacional” en el nombre del Grupo. Otra fase de la investigación consiste en utilizar bancos de cerebros humanos, obtenidos de personas que, antes de morir, han expresado el deseo de ceder sus cuerpos para la investigación científica o bien que, tras su muerte, han sido cedidos por sus familiares. Otra fuente importante de cerebros proceden de personas que se han suicidado y que, por lo tanto, su cesión depende de la decisión judicial.

El Grupo de investigación dirigido por Jorge Manzanares se ha centrado en el estudio de receptores CB1 y CB2, relacionados con el sistema opioide y cannabinoide. Este sistema existe de manera natural en el cuerpo humano y regula la apertura y cierre de muchas cerraduras en el cerebro, además de ser el utilizado por algunas de las sustancias que se encuentran en el hachís y la marihuana. Los estudios de ratones modificados genéticamente para que no expresen el receptor CB2 han revelado que su falta está relacionada con un aumento de la ansiedad y la depresión. Estudios posteriores realizados con cerebros de personas que se han suicidado, y que no habían recibido previamente ningún tipo de tratamiento farmacológico, han revelado que la presencia del receptor CB2 está muy disminuida en algunas regiones concretas del cerebro de estas personas.

Investigaciones como éstas abren caminos al desarrollo de técnicas de prevención del suicidio y al desarrollo de fármacos adecuados para el tratamiento de esas personas.

Jorge Manzanares Robles es Catedrático de Farmacología y decano de la Facultad de Farmacia de la Universidad Miguel Hernández de Elche, es investigador en el Instituto de Neurociencias de Alicante (CSIC-UMH) y colabora con el doctor Jorge Laborda de la Universidad de Castilla- La Mancha.