Hace más de una década un grupo internacional de investigadores comenzaron un proyecto que se conoce como Genotype-Tissue Expression. El objetivo consistía en estudiar, analizando la genética, lo diversos que somos los seres humanos.

Sabemos que cada uno de nosotros está compuesto por decenas de billones de células, células que proceden una sola, formada a partir de la fusión del óvulo de nuestra madre con un espermatozoide de nuestro padre. La mezcla obtenida contenía la mitad de los cromosomas de cada progenitor, 23 de cada uno. En ese juego creador, los padres ceden distintos juegos de cromosomas a los hijos, haciendo que los hermanos sean genéticamente distintos entre sí. Incluso en el caso de que de un único óvulo fecundado surgen dos hermanos gemelos, con la misma información genética inicial, dado que el ADN inicial se copia una y otra vez para generar todas las células de los distintos tejidos y órganos, se producen errores de copiado que introducen diferencias genéticas.

Así pues, analizando el genoma, cualquier par de personas escogidas al azar entre los 7.800 millones que ahora habitan el planeta Tierra serán diferentes, genéticamente hablando. Ahora bien, lo más normal es que esas diferencias no sean importantes y que, en general, las personas que las poseen sean sanas.
Hay diferencias genéticas entre individuos que son evidentes. Las mujeres, por ejemplo, tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen uno X y otro Y. Pero hay muchas otras diferencias que distinguen a dos personas cualesquiera y que pueden estar situadas en cualquier cromosoma, sin que por ello dejen de ser personas sanas.

Otra diferencia fundamental, no solamente entre personas sino entre las células de nuestro propio cuerpo, depende de la actividad de los genes. Cada célula humana contiene alrededor de 20.000 genes y no todos ellos están activos, todo lo contrario, es la actividad selectiva de los genes la que permite que las células de los diferentes órganos sean distintas y llevan a cabo actividades concretas. Así, una célula de una parte del corazón es diferente a otra de una parte del riñón, no porque tengan distinta información genética, sino porque en ellas se activan o expresan distintos genes.

El conocimiento de las diferencias de actividad de los genes en las células de las personas “sanas” es la que persigue el proyecto GTEx. Los siete trabajos que se acaban de publicar en Science y Science Advances revelan los resultados de otras tantas investigaciones.

Entre esas publicaciones destaca la investigación llevada a cabo por Meritxell Oliva, nuestra invitada hoy en Hablando con Científicos, quien, junto a Manuel Muñoz-Aguirre, Sarah Kim-Hellmuth y un amplio conjunto de investigadores, ha descubierto que la actividad o expresión de más de un tercio de los genes de cada persona tienen conexión con el sexo en al menos un tejido.

Ya se sabía que muchos fenotipos humanos, enfermedades incluidas, se muestran de forma diferente según el sexo de la persona. Sin embargo se desconoce hasta qué punto existe una relación entre el sexo y la expresión de los genes en una persona sana. Para encontrar esas conexiones, Meritxell Oliva y su equipo ha estudiado las diferencias sexuales y de expresión génica en en 44 tejidos humanos facilitados por el proyecto GTEx, analizando 16.245 muestras de secuenciación de ARN y genotipos de 838 individuos adultos.

Los resultados del estudio revelan que los efectos del sexo sobre la expresión génica son mucho más abundantes de lo que se pensaba. Un total de 37% de todos los genes exhiben expresión sesgada por sexo en al menos un tejido. Las muestras de tejido estudiadas presentan variaciones de expresión de los genes entre hombres y mujeres en aspectos tan importantes como la distribución de grasa corporal, en el metabolismo de fármacos, en la respuesta inflamatoria o el cáncer.

El equipo ha elaborado un catálogo de diferencias sexuales en la expresión de los genes y en la regulación genética de la expresión génica. Este catálogo aporta una base fundamental para futuras investigaciones que afectan al estudio de enfermedades y el efecto diferencial que pueden tener entre hombres y mujeres.

El hecho de que se conozcan estas diferencias en la expresión genética en los tejidos según el sexo tiene serias implicaciones a la hora de comprender cómo se comportan las distintas personas ante las enfermedades y cuáles son los tratamientos que se deben aplicar. Así, los síntomas o las consecuencias de una enfermedad pueden ser diferentes en hombres y mujeres debido a que sus genes se activan con distinta intensidad. Esos cambios influyen en la fortaleza o debilidad ante la enfermedad y las diferencias de metabolismo de los fármacos indica que las dosis óptimas necesarias pueden ser diferentes según el paciente sea hombre o mujer. Esto tiene implicaciones importantes para las compañías que desarrollan esos fármacos porque estarían obligadas a cambiar sus protocolos de validación en pruebas con voluntarios y voluntarias.

Otros cuatro estudios de GTEx se publican en Science. Francois Aguet y sus colegas discuten los efectos de la regulación de genes en tejidos humanos. Nicole Ferraro y otros identifican variaciones genéticas raras funcionales. Kathryn Demanelis y colegas estudian predictores de la longitud de los telómeros. Y Sarah Kim-Hellmuth y su grupo informan sobre la regulación génica específica en las células de los tejidos humanos.

En un estudio de Science Advances que utilizó datos de 360.000 individuos del Biobanco del Reino Unido, Aine Duffy investigó cómo las diferencias específicas de tejido podrían usarse para informar los efectos secundarios de los medicamentos que a menudo explican el fracaso de los ensayos clínicos. En un segundo estudio Milton Pividori y su equipo aplicaron un método para ayudar a identificar posibles asociaciones entre genes y rasgos, su análisis ayuda a informar qué rasgos genéticos complejos pueden ser dianas terapéuticas.

Sirvan estas líneas para informar del proyecto GTEx y mostrar algunos de los puntos principales de nuestra conversación con Meritxell Oliva. Os invito a escucharla.

Meritxell Oliva es investigadora de la Universidad de Chicago en la Sección de Medicina Genética del Department of Medicine, en el Institute for Genomics and Systems Biology, y en el Department of Public Health Sciences.

Referencias:

Meritxell Oliva, Manuel Muñoz-Aguirre, Sarah Kim-Hellmuth et al,. The impact of sex on gene expression across human tissues 11 SEPTEMBER 2020 • VOL 369 ISSUE 6509

F. Aguet at The GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues

S. Kim-Hellmuth et al. Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues,

K. Demanelis et al. Determinants of telomere length across human tissues

N.M. Ferraro et al. Transcriptomic signatures across human tissues identify functional rare genetic variation