Numerosos datos científicos demuestran la importancia del ambiente celular en el comportamiento tumoral.

Poco a poco, la ciencia va clarificando la realidad y determinando tanto cómo son las cosas como por qué son como son. Uno de los campos en los que, afortunadamente, esta clarificación está ayudando a salvar vidas es el cáncer.

En los inicios de la oncología (rama de la Medicina que estudia el cáncer), se creía que los tumores estaban compuestos de clones de células idénticas derivadas de una célula inicial transformada en tumoral. Esta visión no era consistente con el comportamiento de muchos tumores y, hace alrededor de una década, se postuló la existencia de células madre tumorales, las cuales serían diferentes del resto de las que componen el tumor, crecerían mucho mas despacio, serían resistentes a la terapia antitumoral y capaces de convertirse en células tumorales hijas y regenerar el tumor tras la quimio o radioterapia. En los últimos años, la existencia de las células madre tumorales ha quedado demostrada.

Igualmente, numerosos datos científicos demuestran la importancia del ambiente celular en el comportamiento tumoral. Incluso si todas las células de un tumor fueran iguales, algunas se encontrarían más cerca de los vasos sanguíneos, y recibirían diferente cantidad de oxígeno, de nutrientes y de otros factores importantes para su crecimiento. Las más lejanas, en cambio, podrían estar protegidas de las células del sistema inmune que abandonan la sangre para luchar contra la progresión tumoral. Sea como sea, el lugar que las células, sean madre o no, ocupan en el tumor, podría ser un factor importante de resistencia o sensibilidad a la terapia antitumoral.

Desde hace algunos años es conocido que un factor que afecta al crecimiento de las células tumorales es el llamado factor transformante tumoral beta (TGF-beta). Este factor, producido por las células normales de los vasos sanguíneos y por los linfocitos, actúa como una hormona y reacciona con receptores que se encuentran en la superficie de las células tumorales. Estos receptores ponen en marcha una serie de mecanismos moleculares que afectan al funcionamiento de los genes y, por tanto, al comportamiento de las células según hayan estas estado expuestas a mayor o menor cantidad de TGF-beta. Puesto que este factor es producido por las células de las paredes de los vasos sanguíneos, la distancia de las células tumorales a dichos vasos aparece como un importante factor que modera su actividad.

Posición y metástasis

Los efectos del TGF-beta son algo contradictorios. Esta proteína inhibe el crecimiento de la mayoría de las células de tipo epitelial (piel y superficies internas), pero en las células tumorales de los tejidos blandos puede favorecer la invasión y las metástasis. La razón de estos efectos opuestos es desconocida. Averiguarla puede ser importante para comprender la dinámica del crecimiento tumoral y la formación de metástasis, y si estas pudieran tener relación con los efectos diferentes del TGF-beta sobre las células madre e hijas tumorales, según su posición en el tumor.

Por estas razones, investigadores de la Universidad Rockefeller y del Instituto de Investigación Howard Hughes, ambos localizados en Nueva York, estudian cómo el TGF-beta afecta a las células madre e hijas de un tipo bastante frecuente de tumor de la piel: el carcinoma de célula escamosa. Los investigadores desarrollan una nueva metodología para ver, en el interior de un tumor que se desarrolla en ratones, las células que son mas sensibles al TGF-beta, dónde se sitúan, de qué tipo son, y dónde se ubica su descendencia en el seno del mismo. Se dice pronto.

Lo que encuentran es que las células madre tumorales que se localizan más cerca de los vasos sanguíneos responden a la mayor concentración de TGF-beta creciendo despacio. Las células hijas de estas, sin embargo, se sitúan más lejos de los vasos sanguíneos y crecen más rápido, haciendo aumentar la masa tumoral.

Esta masa tumoral es, no obstante, susceptible de ser eliminada en gran medida por agentes quimioterapéuticos, como el conocido cisplatino, que atacan a las células que se dividen con rapidez, evitando que sinteticen ADN. El tratamiento con esta sustancia reduce los tumores, pero no es capaz de afectar a las células madre que se sitúan cerca de los vasos sanguíneos, debido a que la acción del TGF-beta les frena su reproducción y el cisplatino solo mata a las células que se dividen.

Cuando el tratamiento con cisplatino cesa, las células madre tumorales pueden dar lugar a células hijas y el tumor vuelve a crecer. En este caso, las cosas empeoran, porque las células hijas, aunque se sitúan más lejos de los vasos sanguíneos que las células madre, aumentan generación tras generación su sensibilidad a la acción del TGF-beta. Este factor es ahora capaz, además, de mejorar el metabolismo antioxidante de las células tumorales, lo que no solo las hace más resistentes al cisplatino, sino también a otros fármacos antitumorales. El tumor se hace refractario a la quimioterapia. Por si fuera poco, las nuevas células hijas pueden generar metástasis con más facilidad.

Estos resultados, publicados en la revista Cell, desvelan una nueva relación entre las células normales de los vasos sanguíneos y las tumorales a través de la generación y la respuesta al TGF-beta, un factor que impide la reproducción de las células normales, pero cuyos efectos vemos ahora que no son los mismos sobre las células tumorales dependiendo de su naturaleza y posición en el tumor. Este nuevo conocimiento puede permitir el desarrollo de estrategias antitumorales más eficaces que se centren en bloquear los efectos del TGF-beta sobre las células madre tumorales.

Referencia: Oshimori et al., TGF-beta Promotes Heterogeneity and Drug Resistance in Squamous Cell Carcinoma, Cell (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.043

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