La vida en el interior de una de nuestras células es un continuo juego de encendidos y apagados moleculares que deben funcionar de manera coordinada. Los genes se activan, las proteínas se forman y se destruyen, las enzimas que hacen posible, mediante catálisis, las reacciones químicas del metabolismo se activan y se frenan. Todo esto sucede a la velocidad del rayo, miles de veces por segundo o aún más rápido. Fascinante.

Los encendidos y apagados de los procesos de la vida se pueden realizar de varias maneras, todas ellas relacionadas con modificaciones químicas reversibles de ciertas moléculas, en particular de las enzimas. Las más frecuentes e importantes de estas modificaciones químicas son las llamadas fosforilación y desfosforilación de las proteínas.

La fosforilación añade un grupo fosfato a ciertos aminoácidos de las proteínas. Al ser añadido, la forma de las proteínas cambia y eso conduce, en general, a su activación, es decir, a que puedan ahora hacer algo que antes no hacían, por ejemplo, catalizar una reacción química.

Las enzimas que hacen posible el proceso de fosforilación son llamadas cinasas o quinasas. Las quinasas funcionan como herramientas especializadas que captan un fosfato y lo unen a las proteínas. Una vez fosforiladas, las proteínas suelen pasar al estado activo. Si esto sucede de manera descontrolada, como resultado de una mutación en el gen que produce la quinasa, puede generarse un cáncer.

Frenada por eliminación.

La célula no puede tener siempre ciertas proteínas activadas o, de otro modo, sus procesos vitales se descontrolarían. Para frenar el funcionamiento de las proteínas activadas por fosforilación, una vez estas han ejercido su función, existen otros enzimas llamadas fosfatasas, las cuales separan de las proteínas el grupo fosfato añadido por las quinasas y las apagan, regresándolas a su estado inicial, inactivo.

El funcionamiento excesivo de las fosfatasas puede también, en algunas ocasiones, conducir a enfermedades. Una de estas clases de enfermedades es la causada por estrés celular frente a un exceso de síntesis de proteínas.

La velocidad de síntesis de proteínas depende del estado de activación de una proteína, llamada eIF2-alfa. Cuando la célula está sometida a estrés, la síntesis de proteínas debe frenarse para permitir a la célula dedicar sus recursos a hacer frente al problema que causa el estrés. Este frenado se consigue, en este caso, mediante la fosforilación de eIF2-alfa. Una vez resuelta la situación de estrés, la acción de una fosfatasa particular elimina el fosfato de esta proteína y permite que la síntesis de proteínas vuelva a su velocidad normal.

Sin embargo, algunas enfermedades están causadas por la acumulación de proteínas mal formadas como resultado de mutaciones en sus genes. Entre estas enfermedades se encuentra la enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa que conduce invariablemente a la muerte. En este caso, sería bueno frenar un poco la síntesis de proteínas para dar tiempo a que la célula elimine el exceso de proteína mal formada y evite su acumulación. Esto podría conseguirse si logramos mantener a la proteína eIF2-alfa fosforilada por más tiempo, es decir, impidiendo que su fosfatasa particular le elimine el grupo fosfato.

Esto era fácil de decir, pero muy difícil de conseguir, porque el centro activo de las fosfatasas es menos selectivo que el de las quinasas y sirve para quitar el fosfato de muchas proteínas fosforiladas. Las fosfatasas podrían ser consideradas como llaves inglesas adaptables, que pueden soltar tuercas de diversos tamaños ajustando la talla del hueco en el que encaja la tuerca mediante el giro de un regulador. No podemos así bloquear el centro activo de estas enzimas con un fármaco, porque este fármaco bloquearía a las más de las 200 fosfatasas de la célula, lo que también conduciría a su muerte. Si queremos bloquear a una fosfatasa concreta, debemos impedir el funcionamiento correcto del regulador, de modo que este no permita que la fosfatasa se adapte a una talla de “tuerca” concreta, pero solo a esa.

Esto es lo que consiguen un grupo de investigadores británicos, los cuales, mediante el novedoso empleo de viejas técnicas, son capaces de identificar un fármaco que impide el funcionamiento de la fosfatasa de eIF2-alfa. Este fármaco, administrado por vía oral a ratones con enfermedad de Huntington, fue capaz de disminuir la acumulación de la proteína mal formada que causa esta enfermedad y mejorar sus síntomas. Esperemos que pronto este fármaco esté disponible para los pacientes y también que esta nueva estrategia de investigación permita descubrir nuevos fármacos para impedir el funcionamiento de fosfatasas implicadas en otras enfermedades.

Referencia:
Krzyzosiak et al., Target-Based Discovery of an Inhibitor of the Regulatory Phosphatase PPP1R15B, Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.030.

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