Los premios Nobel de Medicina y de Química 2018 tienen algo en común: los dos están relacionados con la Inmunología. Esta es probablemente la disciplina de la Biomedicina que más vidas ha salvado, gracias al desarrollo de las vacunas.

El premio Nobel de Medicina ha sido concedido al desarrollo de técnicas de inmunoterapia contra el cáncer que se apoyan en conocimientos fundamentales sobre el funcionamiento del sistema inmunitario y, en particular, en el conocimiento de cómo este se frena tras vencer una infección. Actuar sobre el mecanismo de frenada para impedirlo y mantener activado el sistema inmunitario ha permitido avanzar en la curación de ciertos tumores que activan el freno del sistema inmune para impedir que este los ataque. Un premio Nobel bien merecido.

Si la razón del premio Nobel de Medicina es fácil de comprender, algo más difícil de apreciar es por qué otorgan la mitad del premio Nobel de Química a los inventores de la tecnología llamada, en inglés, phage display, que me gusta traducir como “pantallazo de bacteriófagos”. Los ganadores son el estadounidense George P. Smith y el británico Sir Gregory P. Winter. La ganadora de la otra mitad es una estadounidense, la Dra. Frances P Arnold, pionera en el desarrollo de la evolución dirigida de enzimas, que ha permitido la generación de enzimas nuevos capaces de catalizar reacciones químicas interesantes para la medicina y la industria. Otro premio bien merecido.

Pero vamos a centrarnos en el “pantallazo de bacteriófagos”. Los bacteriófagos son virus que atacan a las bacterias y nada pareen tener que ver con las defensas, así que ¿qué tienen que ver con la Inmunología? Para entenderlo, necesitamos adentrarnos brevemente por el mundo de los anticuerpos.

Los anticuerpos son moléculas de proteínas secretadas a la sangre que van a unirse a moléculas extrañas para neutralizarlas o para ayudar a su eliminación. Las moléculas de anticuerpo son extraordinarias, porque poseen una región prácticamente idéntica a todas ellas, pero también cuentan con una región diferente en cada molécula. Es esta región diferente, llamada región variable, la que les permite unirse a prácticamente cualquier cosa. Nuestro cuerpo produce así miles de millones de moléculas de anticuerpos diferentes, cada una con la capacidad de neutralizar alguna molécula o microorganismo si se lo encuentra a lo largo de la vida.

La generación a voluntad de moléculas de anticuerpo idénticas, capaces de unirse a una sustancia concreta, mereció también el premio Nobel en 1984. Esto fue un gran avance porque permitió la generación de grandes cantidades de anticuerpos monoclonales, como se llamó a estas moléculas, las cuales, entre otras cosas, podían ser utilizadas como armas antitumorales.
Sin embargo, la generación de anticuerpos monoclonales era un proceso tedioso que necesitaba de células en cultivo o de animales y que no siempre generaba los resultados esperados. Era necesario desarrollar nuevas técnicas de generación de estas importantes y útiles moléculas y aquí es donde aparece la tecnología del “pantallazo de bacteriófagos”.

Tecnología y conocimiento

Esta tecnología se desarrolla gracias al profundo conocimiento tanto de la estructura de las moléculas de anticuerpo como de las moléculas de los bacteriófagos. El rápido crecimiento de las bacterias permite generar una rica sopa de cultivo para los bacteriófagos que las infectan. Si pudiéramos modificar a estos últimos de manera que generaran un anticuerpo podríamos fabricar enormes cantidades de este sin necesidad de utilizar células o animales. La idea es genial, merecedora de un premio Nobel, pero ¿cómo la ponemos en práctica?

Y bien, el conocimiento de la estructura de los anticuerpos permitió identificar la zona variable de estos y generar “genes” solo para esta zona. El conocimiento de la estructura de los bacteriófagos permitió identificar las proteínas que forman parte del exterior de estos virus, así como las regiones de estas que podían ser manipuladas sin por ello afectar a la capacidad de adherirse a las bacterias, de infectarlas y de reproducirse.

Una vez identificadas estas regiones, los genes generados para las regiones variables de los anticuerpos eran introducidos en los genes de las proteínas externas de los bacteriófagos. De este modo se generaban miles de millones de bacteriófagos que mostraban en su parte externa proteínas que, al igual que los anticuerpos, eran capaces de unirse a cualquier cosa. Estos bacteriófagos eran capaces de crecer rápidamente infectando a bacterias, por lo que podríamos generar grandes cantidades de esas proteínas.

Una vez generados esos miles de millones de bacteriófagos diferentes, era necesario seleccionar a aquel que se uniera a lo que nosotros deseáramos, por ejemplo, a una proteína de un tumor que pretendemos atacar. Para ello, la proteína del tumor se adhería a un soporte por el que se hacía pasar la sopa de bacteriófagos generada. Solo aquel virus que se uniera a la proteína quedaría adherido a ella, y al soporte. Los demás serían arrastrados al hacer pasar un líquido de lavado. De este modo habríamos seleccionado al bacteriófago de interés de entre miles de millones.

Este bacteriófago se puede ahora hacer crecer permitiéndole infectar a más bacterias. De este modo, conseguimos una sopa de un bacteriófago único que se une a la proteína tumoral. A partir de los bacteriófagos seleccionados se puede analizar el gen que genera el anticuerpo y rescatarlo para producir con él un anticuerpo completo u otras variantes de proteínas que puedan ser eficaces contra el tumor. Vemos ahora que esta técnica emplea al bacteriófago como pantalla en la que se muestra la parte del anticuerpo que deseamos utilizar.

Combinada con la evolución dirigida, esta tecnología ha permitido generar anticuerpos que no se encuentran en la Naturaleza, algunos de los cuales se han revelado como potentes armas terapéuticas para numerosas enfermedades. El premio Nobel es también bien merecido en este caso.

Referencias:

Smith GP (June 1985). Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface. Science. 228 (4705): 1315–7.
The Nobel Prize in Chemistry 2018

Más información en el Blog de Jorge Laborda.

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