Cuando hablamos de las características universales de la vida, generalmente mencionamos la capacidad de reproducción, el código genético, el requisito ineluctable de agua líquida, o incluso de grasas líquidas. Sin embargo, muy raramente se menciona el proceso universal mediante el cual la vida obtiene la energía que necesita para generar la molécula de energía universal: la molécula de ATP. Esto es quizás así porque la forma en que las células, todas las células, procariotas y eucariotas, obtienen su energía es muy extraña: el paso de protones a través de una membrana celular siguiendo un gradiente de concentración. Te dije que era extraño, pero vamos a intentar explicarlo.

Vamos a fijarnos en las células eucariotas, que poseen un núcleo, de las que estamos formados. Para generar las moléculas de ATP, necesarias para impulsar las reacciones metabólicas, incluidas la síntesis de ADN, ARN y proteínas, las células eucariotas deben crear una mayor concentración de protones en el lado externo de la membrana mitocondrial interna. Las mitocondrias poseen dos membranas, separadas por un espacio estrecho, y es en este espacio, en la cara externa de la membrana interna, donde los protones deben acumularse. Esta acumulación simplemente significa que hay más protones en un lado de la membrana interna mitocondrial que en el otro lado. Como todo en el universo tiende a un equilibrio, esta diferencia significa que los protones tenderán a pasar a través de esta membrana en la dirección adecuada para alcanzar el equilibrio deseado, es decir, para igualar el número de protones a ambos lados.

¿Por qué protones? Los protones son las partículas que forman el núcleo de los átomos de hidrógeno. Estos átomos están formados, como sabemos, por un protón de carga positiva rodeado por un electrón de carga negativa. Los átomos de hidrógeno son los más abundantes en todos los organismos vivos, ya que se encuentran dos veces en cada molécula de agua. Cuando un átomo de hidrógeno pierde su electrón, se convierte en un protón desnudo. Pero ¿por qué razón un átomo de hidrógeno perdería su electrón?
Y bien, los átomos pierden y ganan electrones continuamente. De hecho, esta es la base de todas las reacciones químicas, sin las cuales la vida no existiría. Los átomos comparten electrones con otros de capacidad similar para atraer electrones, o los roban de otros átomos con menor capacidad para hacerlo. Un átomo que ha perdido uno o más electrones se encuentra en un estado oxidado.

Esto puede ayudar a explicar por qué los protones se generan fácilmente, ya que los átomos de hidrógeno pueden ser cómodamente desprovistos de sus electrones. Esto sucede durante el proceso de respiración, en el que las moléculas de los alimentos se oxidan en la mitocondria en varios pasos. Cada paso de este proceso libera energía que se utiliza para generar protones y acumularlos en el espacio entre las membranas mitocondriales internas y externas.

Un flujo sin fin

Sin embargo, las membranas celulares son impermeables a los protones, ya que estos están cargados y son hidrófilos, pero las membranas son grasas e hidrófobas. Por lo tanto, los protones no pueden pasar a través de las membranas a menos que se abran compuertas pequeñas específicas para permitir su paso. Estas compuertas en la membrana interna de la mitocondria están conectadas a una máquina molecular extraordinaria que funciona como un pequeño molino. Esta máquina utiliza el paso de protones a través de la compuerta para producir ATP. La energía acumulada en forma de un mayor número de protones en un lado de la membrana se transforma así primero en energía mecánica que mueve el molino, y luego en energía química al fabricar este moléculas de ATP.

La cantidad de energía acumulada no es pequeña. El potencial eléctrico creado entre ambos lados de la membrana es de la misma magnitud que el potencial eléctrico de un rayo. Además, cada segundo, alrededor de 10 elevado a 21 protones pasan a través de las membranas mitocondriales de todas las células del cuerpo combinadas. Esta es realmente una cantidad enorme, equivalente a la de todas las estrellas en el universo, cada segundo. Si este flujo de protones se detuviera, las células morirían en pocos instantes y nosotros moriríamos con ellas. Piénsalo cuando respires. La respiración es necesaria para mantener este enorme flujo de protones siempre funcionando.

Muy bien, pero ¿qué tiene todo esto que ver con una cura para el cáncer?

Como sabemos, las células cancerosas se dividen continuamente y, por lo tanto, sus necesidades metabólicas son diferentes a las de las células en reposo. Por esa razón, la mayoría de las células cancerosas exhiben flexibilidad metabólica, lo que les permite soportar las fluctuaciones en las concentraciones intratumorales de glucosa (y otros nutrientes) y los cambios en la disponibilidad de oxígeno. Los nutrientes y el oxígeno deben alcanzar las mitocondrias para que se puedan producir las moléculas de ATP necesarias.

Estas adaptaciones de las células cancerosas las hacen más fuertes, pero al mismo tiempo proporcionan nuevas dianas para las intervenciones terapéuticas. Por ejemplo, se ha descubierto que una de las funciones de los estrógenos en el cáncer de mama es generar una adaptación metabólica para que los derivados de la glucosa se transporten a las mitocondrias y puedan oxidarse para generar ATP. La interrupción de la actividad de los estrógenos impide esta adaptación; sin embargo, esto no produce un deterioro en el crecimiento de las células cancerosas.

Un grupo de investigadores de la Universidad de Duke ha desvelado por qué. Aparentemente, las células cancerosas usan varios trucos para obtener la energía que necesitan en diferentes circunstancias, y cuando los estrógenos son bloqueados, comienzan a usar aminoácidos en lugar de glucosa como fuente de energía para mantener el flujo de protones. Esto ofrece ahora la posibilidad de intentar bloquear también el uso de aminoácidos por parte de las células cancerosas para evitar su crecimiento. Como vemos, el conocimiento fundamental sobre las características universales de la vida puede resultar de la mayor importancia para intentar curar al menos un tipo de cáncer.

Referencia:
Sunghee Park et al. Inhibition of ERRa Prevents Mitochondrial Pyruvate Uptake Exposing NADPH-Generating Pathways as Targetable Vulnerabilities in Breast Cancer. Cell Reports 27, 3587–3601, 2019. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.05.066

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