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Quilo de Ciencia

El quilo, con “q” es el líquido formado en el duodeno (intestino delgado) por bilis, jugo pancreático y lípidos emulsionados resultado de la digestión de los alimentos ingeridos. En el podcast Quilo de Ciencia, realizado por el profesor Jorge Laborda, intentamos “digerir” para el oyente los kilos de ciencia que se generan cada semana y que se publican en las revistas especializadas de mayor impacto científico. Los temas son, por consiguiente variados, pero esperamos que siempre resulten interesantes, amenos, y, en todo caso, nunca indigestos.

Vacunas AntiCOVID-19 Y El Pecado Original Inmunológico

Vacunas AntiCOVID-19 - Quilo de Ciencia podcast - CienciaEs.com

Esta vez vamos a hacer un alto en el camino, una pequeña pausa en lo que es Quilo Vintage y voy a hablaros de un tema que probablemente os interese. Este tema es si debemos o no inyectarnos, nosotros o nuestros familiares, una segunda dosis de la misma vacuna contra el Sars-CoV-2, el famoso coronavirus, de la que nos dieron la primera, o si por el contrario es seguro y conveniente cambiar de marca. Y bien hay una serie de conocimientos de Inmunología que me gustaría explicar hoy en relación con este asunto y vamos a hablar de ellos.

El primero de estos aspectos está relacionado con cómo el coronavirus se engancha a su receptor en la superficie de las células para infectarlas. Me gustaría utilizar una metáfora un símil que no es el de la llave y la cerradura, como se suele emplear en excesivas ocasiones, sino el de caras y caretas, o máscaras, que me parece más adecuado. Bien, efectivamente, las células tendrían lo que podría ser considerado una careta, una máscara, que es una molécula localizada hacia el exterior de la membrana celular, en su superficie, la cual tiene obviamente una forma, una estructura, determinada. En respuesta a esa superficie de la careta celular, los virus tendrían la correspondiente cara que encajaría en esa careta.

La razón por la que me gusta el símil de las caras y las caretas es porque las caras tienen distintas características, claro, valga la redundancia de características. Tienen los ojos, tienen las cejas, tienen la nariz, y la boca y las orejas. Bueno, para que se produzca un acoplamiento adecuado entre la cara del virus y la careta de la célula tiene que haber una buena, digamos, complementariedad. No solamente la cara tiene que ser similar a la careta, sino que, además, las características adhesivas de la cara hacia la careta tienen que ser complementarias. Por ejemplo, la cara del virus podría tener los ojos con carga negativa, es decir, los aminoácidos que forman esa proteína tendrían carga negativa y, en cambio, los ojos de la careta, es decir, los que tendrían que encajar en los ojos de la cara, tendrían carga positiva. Entonces, la cara encajaría con la careta no solo ya por la forma sino por complementariedad de propiedades químicas, como en este ejemplo que acabo de utilizar, por una complementariedad de cargas eléctricas.

Cuando se produce un encaje suficientemente adecuado entre la cara del virus y la careta de la célula, el virus desencadena un mecanismo que podríamos suponer dedicado a abrir la boca de la careta de la célula, lo cual le permitiría entrar a través de ella, o al menos introducir su material genético, para infectar a la célula. Obviamente, las cosas en realidad no son así, pero sí que podemos suponer que la cara del virus dispone de un mecanismo preparado para, una vez unida a su careta, liberar una energía que conduce a que la célula se vea forzada a abrir la boca y dejarlo entrar. Digamos, para hacer mas vívido el símil, que esa energía se conseguiría cuando la cara del virus unida a la careta de la célula sacara la lengua y la introdujera en la boca de la careta. Un beso francés preludio de una muerte anunciada. En realidad, no sucede nada de esto, claro está, pero la idea con la que debemos quedarnos es que es necesario que la cara del virus almacene una cierta energía que luego debe ser liberada para que el virus se fusione con la membrana de la célula y pueda penetrarla. La proteína de la espícula del coronavirus posee esa forma anterior a la fusión, que podemos asimilar a una cara con la lengua dentro de la boca. Esta forma de la espícula permite que, al unirse al receptor celular, la energía se libere, el virus pueda fusionarse con la célula y el material genético del virus se introduzca en ella.

Bien, esto implica que el coronavirus realmente tiene dos formas de su cara. Tiene la forma normal, la de la cara antes de unirse a la carera de la célula, y tiene la forma que podemos llamar de la mueca con la lengua afuera después de unirse a la careta de la célula. Lo que las vacunas intentan conseguir es generar anticuerpos que encajarían en distintas partes de la cara del virus y le impedirían unirse a la careta de la célula. Una vez que un anticuerpo, por ejemplo, contra el ojo de la cara del virus, se ha producido, ese anticuerpo encajaría en ese ojo e impediría que la cara del virus encajara en la careta de la célula. En otras palabras, los anticuerpos van a molestar, van a impedir que la cara del virus pueda encajar en la careta de la célula, es decir, en la proteína de las células que funciona como receptor para el virus. Evidentemente, los anticuerpos más eficaces son los que van dirigidos contra la parte de la cara más importante para poder encajar en el receptor y, no solo eso, para permitir la entrada del virus, es decir, la fusión del virus, o sea, la parte que permite la apertura de la boca de la célula. Esto explica que las vacunas se han diseñado para generar anticuerpos contra la parte de la proteína del virus que es precisamente la que tiene la lengua, el componente capaz de hacer que la boca de la célula se abra y que el virus pueda entrar. Si se generan anticuerpos contra la forma de la cara del virus con la lengua dentro, antes de que pueda encajar en la careta de la célula, esos anticuerpos van a impedir esa unión y también que la parte que abre la boca de la célula la pueda abrir.

El problema que tiene el diseño de estas vacunas es que las vacunas utilizan solo la proteína que constituye la cara del virus, y no el virus entero. En estas condiciones, resulta que la estructura de la cara formada por esa proteína no es estable y puede, digamos, dispararse, es decir, desencadenar el mecanismo de sacar la lengua para abrir la boca de la célula incluso cuando no se ha unido todavía al receptor de la célula. Una vez sacada la lengua, la proteína del virus no puede volver a meterla. El dispositivo del beso francés solo tiene una oportunidad. Eso quiere decir que una vez sacada la lengua la cara mostrada al sistema inmunitario por la proteína de la vacuna no será la cara del virus normal, sino la cara con la mueca de la lengua afuera. En ese caso, lo que va a suceder es que la forma de la cara que va a ser reconocida por las células inmunitarias va a ser la cara con la lengua afuera, es decir, la que ya ha disparado su mecanismo para intentar abrir la boca de la célula. Los anticuerpos generados contra esa cara con la lengua afuera no se van a unir a la cara con la lengua adentro. Estos anticuerpos no se van a unir, no van a poder bloquear la cara del virus real si este intenta infectarnos antes de unirse a la careta célular, que es lo que tienen que conseguir los anticuerpos: unirse a la proteína del virus antes de que esta se una a la proteína de la célula, obviamente no después, cuando esa unión ya se ha producido, lo que no serviría para nada.

Muy bien. Hasta aquí el primer tema que quería aclarar sobre lo que es el mecanismo de entrada del coronavirus a las células. Tenemos otro problema entonces, y es que si, como he dicho, las proteínas del virus no son estables y se disparan y pierden la forma de la cara que tienen antes de poder entrar en la célula, entonces si se vacuna con una proteína de este tipo, como no es estable, va a perder la estructura que tiene esa proteína antes de entrar en las células y la vacuna no va a ser eficaz. Para soslayar este problema lo que han hecho la mayoría de las compañías que han desarrollado vacunas, menos una, es cambiar la secuencia de los aminoácidos de la proteína del virus, la que tiene la cara, de manera que el mecanismo de fusión no se dispare, es decir, que esa proteína mantenga siempre la lengua dentro y mantenga, por tanto, siempre la misma forma, independientemente de que se una o no a un receptor. Esto es como incluir un seguro antidisparo que evita que la agitación molecular, la temperatura, o lo que sea, pueda desencadenar el mecanismo de sacar la lengua para iniciar la fusión del virus con la célula. Esto seguro ha sido introducido mediante ingeniería genética, sabiendo exactamente cuál es la estructura de la cara del virus y qué es lo que tiene que hacerse para estabilizar esa cara de manera que no saque la lengua y no pierda su forma. Para ello han colocado una serie de aminoácidos en posiciones concretas de la proteína del virus utilizada en las vacunas. Estos aminoácidos estabilizan la cara del virus e impiden que saque la lengua y cambie. Así, la vacuna permite la generación de anticuerpos eficaces contra la proteína del virus antes de que se una a las células. Como digo, todas las vacunas, menos una, utilizan esta estrategia. ¿Cuál es, si lo que he podido averiguar es correcto, la única vacuna que no utiliza esta estrategia de estabilización? Según las fuentes que he consultado, la vacuna que no ha utilizado la estrategia de estabilización de la cara del virus es la de AstraZeneca. Todas las demás utilizan la estrategia de estabilización de la proteína del virus. Es conocido, gracias a estudios para desarrollar vacunas contra otros virus, que esta estabilización puede tener un impacto importante en la eficacia de la vacuna, porque claro sí la inyección de la vacuna induce la producción de una proteína que no es estable, que pasa de la forma activa que permite su unión al receptor celular a una forma inactiva que ya no la permite, los anticuerpos que se van a generar por esa vacuna serán contra la proteína inactiva. En ese caso, cuando el virus, que sí que va a tener la cara normal, intente infectarnos, esos anticuerpos no van a poder unirse bien a esa cara normal, con lo cual la vacuna no va a tener una eficacia tan alta como la que podría tener.

Es importante aclarar que no estamos aquí hablando del todo o nada. Hay miles de millones de moléculas de proteína del virus que se están generando en las células una vez vacunados. Algunas, en mayor o menor proporción, no lo sabemos, podrán perder su conformación; otras, no. Las que la hayan perdido efectivamente generarán anticuerpos que no van a ser eficaces. Las que no la hayan perdido generarán anticuerpos eficaces. Sin embargo, con las vacunas no estabilizadas siempre será potencialmente menor la cantidad de anticuerpos neutralizantes generados.

Bien, con esto acabamos el primer aspecto del que quería hablaros. El otro aspecto que quiero contaros es el llamado pecado original inmunológico. A ver, esto es un tema bastante interesante y curioso, que tiene mucho que ver con el funcionamiento de las vacunas, sobre todo con la eficacia de las dosis de recuerdo, y con la optimización de recursos del sistema inmunitario para luchar contra los microrganismos.

El pecado original inmunológico consiste en lo siguiente: imaginemos que un virus de la gripe, por poner como ejemplo otro virus distinto que, además también muta mucho, es capaz de infectar a un niño cuando tiene, vamos a poner, dos años. Este virus tiene cuatro llamémosles puntos de encaje con la cara de la célula. Cada uno de estos puntos de encaje son partes de su cara. Son lo que en inmunología se llaman epítopos, de las palabras griegas epi, sobre, y topo, lugar. Un epítopo es una parte de la superficie de un virus o de una proteína que está sobre ese virus y que es la parte que un linfocito B va a poder detectar para producir anticuerpos. Utilizando el simil de la cara, esta tendría epítopos en las cejas, la nariz, las orejas, los pómulos, etc. Los virus tienen pues en su superficie distintas estructuras tridimensionales. Cada una de esas estructuras puede ser detectada por un linfocito B y, cuando es detectada, ese linfocito se B va a activar y va a generar un ejército de linfocitos B idénticos que, todos juntos, producirán cantidades apreciables de anticuerpos contra la parte del virus que ha detectado el linfocito B original. Los anticuerpos producidos por cada linfocito B no son nunca contra el virus entero, sino solo contra uno de sus epítopos de la superficie.

Bueno, supongamos que el virus de la gripe tiene cuatro zonas, cuatro epítopos. Cuando infecta al niño que tiene dos años, los linfocitos B de este niño van a identificar las cuatro partes de este virus y van a producir anticuerpos contra cada una de estas cuatro partes en cantidades más o menos equivalentes, es decir, no va a haber un sesgo de producción de más anticuerpos contra una parte que contra otra. El niño se cura de la gripe y diez años más tarde lo infecta otro virus de la gripe que ha mutado desde el original y que tiene también cuatro epítopos, pero debido a las mutaciones solo comparte dos de estos epítopos, con el virus de la gripe que primero infectó al niño cuando tenía dos años. ¿Qué va a suceder entonces con la producción de anticuerpos por este niño de ahora 12 años? Pues resulta que solo va a producir cantidades de anticuerpos importantes contra las partes del virus que son compartidas con el virus original, pero no contra los epítopos nuevos del virus. ¿Por qué sucede esto? Y bien, el sistema inmunitario de este niño tiene linfocitos B memoria derivados de los linfocitos B que se activaron la primera vez que se infectó con el virus de la gripe original. Esas células memoria se activan muy rápidamente para producir anticuerpos otra vez, pero solo van a poder detectar aquello de lo que se acuerdan. ¿Y de qué se acuerdan? Pues de las partes que el nuevo virus tiene que también tenía el virus original. Los otros dos nuevos epítopos de este virus de la gripe no van a poder ser detectados por nuevos linfocitos B, porque los linfocitos B memoria, gracias a los anticuerpos producidos, van a eliminar al virus antes de que esto pueda suceder. De esta manera el sistema inmunitario optimiza los recursos y evita la activación y generación de ejércitos de linfocitos B que no son necesarios. Entonces, claro, esto quiere decir que para vacunar correctamente con dosis de recuerdo yo no puedo administrar una vacuna que tenga, en el caso del virus de la gripe, cuatro epítopos dados, y luego dar como dosis de recuerdo otra vacuna con otro virus de la gripe que tenga otros cuatro epítopos distintos. No estoy estimulando a las células memoria si estoy dando una segunda dosis con una vacuna que no comparte alguna de las estructuras en la superficie, alguno de los epítopos, con la vacuna original. Si deseo que la segunda dosis de la vacuna sea eficaz, esta tiene que hacerse con un antígeno que comparta epítopos con el original, es decir con el empleado en la primera vacuna. Si no, evidentemente, no estoy vacunando con una dosis de recuerdo, estoy vacunando con una primera dosis contra otra cosa. En otras palabras, a menos que se comparta parte de la estructura de la primera vacuna con la dosis siguiente de la vacuna de recuerdo no va a producirse un refuerzo correcto.
Entonces ¿qué sucede cuando a uno le vacunan con AstraZeneca y ahora le dicen que tiene que recibir una dosis de otra vacuna diferente? Bueno, en este caso la vacuna diferente desde luego produce la misma proteína que la vacuna original. Esta es la proteína de la cara del virus que va a encajar con la careta de la célula. Lo que sucede es que la vacuna de AstraZeneca, como ya he explicado, no tiene esa estructura estabilizada y puede que haya desencadenado una respuesta inmunitaria contra el epítopo derivado de la estructura que tiene la lengua afuera, como decía, y que no va a ser eficaz para neutralizar la entrada del virus. En cambio, la vacuna de Pfizer, que está estabilizada para que no saque la lengua, sí va ser capaz de estimular solo a las células memoria que se hayan generado por la vacuna de AstraZeneca contra el epítopo correspondiente a la proteína que no se ha disparado, es decir, que mantiene la estructura de pre fusión, la estructura que hace falta para que la proteína pueda unirse al receptor celular y permitir la abertura de la boca que decíamos al principio. Por tanto, la segunda vacuna, en este caso la de Pfizer, me va a dar una dosis de recuerdo contra una proteína que, teóricamente, en principio, va a ser la que tiene el epítopo correcto y estable para poder neutralizar al virus. En cambio, si recibo una segunda dosis de AstraZeneca, ¿qué va a pasar? Pues que una proporción de la proteína inducida por la vacuna posiblemente sí que va a tener la estructura adecuada, pero una proporción no determinada de las moléculas de proteína producidas por las células tras la vacunación, como ya he explicado, la va a perder, con lo cual vamos a tener dos epítopos diferentes, como si fueran dos vacunas diferentes, una que funciona y la otra que no. De hecho, la vacuna de AstraZeneca está generando dos epítopos completamente distintos que no están compartidos, es decir, los dos son caras diferentes, una de las cuales no serviría para encajar con la careta de las células y, por consiguiente, neutralizarla con anticuerpos es inútil. Sin embargo, la vacuna va a generar anticuerpos contra las dos. Si me dan una dosis de refuerzo con la misma vacuna voy a tener una respuesta contra las dos caras contra las que me han vacunado porque realmente, como digo, la vacuna de AstraZeneca, al no tener estable la estructura que hace falta para que el virus entre en las células, va probablemente a generar anticuerpos contra las dos estructuras, la que es eficaz para que el virus entre y la que ya no es eficaz para que el virus entre. Entonces esto vendría a querer decir que si me tengo que vacunar con una segunda dosis, a pesar del pecado original inmunológico, que parece que podría querer indicar que deberíamos vacunarnos con la misma vacuna, si esta segunda vacuna realmente comparte un epítopo con la primera y el epítopo que comparte es el que realmente es eficaz para generar anticuerpos que neutralicen al virus, pues es muy posible que no solamente no sea perjudicial vacunarse con Pfizer, o con Moderna o con otra vacuna que tenga estabilizada la proteína de la espícula, sino que podría ser incluso beneficioso precisamente por lo que acabo de explicar, ya que estimularía a las células memoria generadas con la vacuna de AstraZeneca que sí producirían anticuerpos eficaces, pero no estimularía a las otras células memoria generadas que no los producirían.
Esto es lo que os quería contar hoy sobre las vacunas y sobre inmunología, pero os quiero también hacer una última reflexión. Realmente lo que parece claro con el desarrollo de las vacunas y de lo que se conoce hoy sobre la estructura de las proteínas de los virus y la capacidad que hay para averiguar cuál es esa estructura tridimensional, podemos concluir que hay gente en el mundo que posee unas herramientas muy potentes, puede comprender esas estructuras tridimensionales y puede saber qué tiene que hacerse con ellas para estabilizarlas. Este tipo de conocimientos profundos lo tienen las compañías farmacéuticas que diseñan y fabrican las vacunas. Por supuesto, por la misma razón, en mi opinión, también tienen conocimiento para saber qué tipos de variantes del virus van a poder unirse a la careta de las células, es decir, tienen lo que podríamos decir conocimientos sobre el “espacio cara” del coronavirus, o sea cuántas modificaciones, variantes, de la cara del virus serían posibles de manera que pudieran seguir siendo caras eficaces para unirse a la careta de la célula. Este conocimiento podría permitir fabricar vacunas contra varias caras posibles al mismo tiempo y, por tanto, vacunar adelantándose a las posibles variantes del virus, porque las variantes del virus no pueden ser cualesquiera. Hay un espacio de formas limitado para ellas. ¿Cuál es ese espacio limitado? Pues la pinta de la cara que tiene que tener el virus para que encaje en la careta de la célula. A ver esto sería similar a que una de nuestras fotos, una foto que ponemos en Photoshop, vamos a mejorarla, vamos haciendo variantes de esa foto, pero claro las variantes que podemos hacer son limitadas si queremos que se nos reconozca a nosotros mismos. Yo puedo hacer variantes de mi cara hasta conseguir la cara de George Clooney, pero me parece que no me van a reconocer si hago esa sustancial mejora en mi rostro. Lo mismo sucede con los virus. Los virus tienen un espacio en donde esa cara que necesita encajar con la careta se puede modificar, pero, claro, si queremos que encaje con una careta, las modificaciones no son infinitas y esas modificaciones creo que se conocen o se pueden conocer al menos algunas de ellas y por tanto sería posible hacer vacunas que se adelantaran a las variantes. Yo espero que las compañías farmacéuticas estén avanzando en esta dirección para no tener que cambiar la vacuna cada año con una de las variantes del espacio cara del virus, sino que podamos tener más variantes de esas caras contra las que el sistema inmunitario pueda reaccionar.

Otra reflexión que me llevan a haceros todos estos conocimientos es que igualmente las compañías farmacéuticas sabiendo la forma de todas las proteínas del virus o al menos de muchas de ellas podrían con esa información desarrollar fármacos que bloqueen la unión del virus a las células o impidan su reproducción. Sería un fármaco antiviral. Esto es lo que ha sucedido con el virus VIH causante del sida. Sucedió años más tarde de que se viera que no era posible conseguir una vacuna eficaz contra este virus. Entonces las compañías se volcaron hacia los fármacos. En el caso del coronavirus sí ha sido posible conseguir vacunas. Claro el mercado para las vacunas es toda la humanidad, más de 7.900 millones de personas. El mercado para los fármacos antivirales es solo la parte de la humanidad contagiada con el virus que, afortunadamente, es siempre mucho menor que toda la humanidad, con lo cual claro el incentivo financiero o de beneficios para las compañías a la hora de invertir en desarrollar un fármaco claramente no es el mismo que a la hora de invertir en desarrollar una vacuna. Sin embargo, creo que el conocimiento o al menos un conocimiento más que suficiente para intentar desarrollar un fármaco eficaz está ahí y sería de todo punto en fin a mí me parece falto de ética no impulsar esa investigación y poner solo los recursos en nuevas vacunas simplemente porque el mercado para ese producto es mucho más grande que para un fármaco eficaz contra el coronavirus. Con estas reflexiones os dejo hoy. Espero que el programa os haya resultado interesante y lo suficientemente claro y que podáis tomar una mejor decisión, si así podéis hacerlo, a la hora de vacunaros. Buena ciencia.

Jorge Laborda (03/06/2021)

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