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Quilo de Ciencia

El quilo, con “q” es el líquido formado en el duodeno (intestino delgado) por bilis, jugo pancreático y lípidos emulsionados resultado de la digestión de los alimentos ingeridos. En el podcast Quilo de Ciencia, realizado por el profesor Jorge Laborda, intentamos “digerir” para el oyente los kilos de ciencia que se generan cada semana y que se publican en las revistas especializadas de mayor impacto científico. Los temas son, por consiguiente variados, pero esperamos que siempre resulten interesantes, amenos, y, en todo caso, nunca indigestos.

El Mantenimiento del cáncer

Mantenimiento del cáncer - Quilo de Ciencia podcast - Cienciaes.com

Esta semana vamos a recordar la inauguración, hace casi ya 20 años, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el CNIO, y vamos a hablar de uno de los genes más frecuentemente implicados en el desarrollo del cáncer, el gen Kras, llamado así porque se identificó en el genoma del virus del sarcoma, descubierto por el científico Alemán Werner H. Kirsten.

Un sarcoma es un tumor maligno que surge por la transformación tumoral de células de mesénquima, es decir, de células del tejido conectivo del organismo. Este tejido es uno de los cuatro tejidos de los organismos, junto con el tejido epitelial, el nervioso y el muscular. El tejido conectivo se localiza entre estos tejidos, ayudando a su conexión y organización. Pues bien, las células del tejido conectivo, como las de los otros, pueden transformarse en cancerosas y originar tumores denominados sarcomas.

El gen Kras, cuando muta en determinados lugares de su secuencia de letras, produce una proteína, también llamada KRAS, pero con mayúsculas, que se encuentra activada todo el tiempo. Esta activación envía una señal constante al interior celular que indica que la célula debe reproducirse. Esto, junto con otros procesos que también implican cambios genéticos, puede acabar por causar un cáncer. No siempre lo causa, porque en ocasiones el sistema inmunitario puede impedirlo.

El gen Kras es uno de las más frecuentemente mutados, no solo en sarcomas, sino en otros tipos de tumores más frecuentes, entre los que se encuentran los de colon y los de pulmón, pero también los de páncreas y los de ovario. Veamos lo que contaba a propósito de este gen con motivo de la inauguración del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, y analicemos luego, como siempre, brevemente dónde nos hallamos hoy sobre este tema de investigación.

Leer el artículo El mantenimiento del cáncer

¿Se ha convertido en realidad lo prometido por los resultados de investigación del equipo de Dr. Varmus? Me atrevo a decir que, si no se han cumplido todas, numerosos equipos de investigación en todo el mundo continúan trabajando a buen ritmo para hacerlas realidad por completo.

Pero antes de adentrarnos en las nuevas terapias antitumorales que intentan bloquear la actividad de la proteína KRAS, creo que es conveniente explicar cómo funciona esta proteína y por qué algunas mutaciones en el gen que la produce contribuyen al desarrollo del cáncer. Comprender su modo de funcionamiento, nos permitirá a su vez comprender el funcionamiento de algunas de las terapias antitumorales que persiguen bloquear el funcionamiento de esta proteína, que es necesario para que los tumores sigan creciendo, como demostraron los trabajos del equipo del Dr. Varmus, que relataba antes.

La proteína KRAS funciona como un interruptor que, una vez encendido tras recibir una señal, se mantiene encendido un tiempo y después se apaga. La señal suele ser un factor de crecimiento, algo que indica a la célula que la recibe que debe reproducirse. Una vez esta señal ha desempeñado su función, KRAS se apaga y las células hijas generadas en la reproducción de su progenitora no siguen reproduciéndose a su vez, sino que se mantienen a la espera de nuevas señales que les induzcan a hacerlo. Si estas no llegan, la reproducción celular se detendrá.

¿Cómo funciona este interruptor? Como todos los interruptores, cuando la proteína KRAS recibe una señal inductora, cambia su estado de apagado a encendido. El estado apagado de la proteína KRAS se mantiene gracias a la unión de una molécula. Esta molécula debe ser desligada de KRAS para que esta pueda encenderse. ¿De qué molécula se trata? Pues es nada menos que una de las que se encuentran en el ADN, la molécula llamada GDP, o guanosín difosfato.

El prefijo “di” en la palabra “difosfato” indica que la molécula posee dos grupos fosfato. Este grupo está formado por un átomo de fósforo rodeado de cuatro átomos de oxígeno, y es el que sirve de puente para la unión de los millones de las distintas letras que forman el ADN. Sin embargo, cuando las letras del ADN están separadas de este, pueden llevar unido dos o tres de estos grupos fosfato. Tenemos así, por ejemplo, el adenosín difosfato, el ADP, y el adenosín trifosfato, el ATP, derivados de la adenosina, la letra A del ADN. Estas son moléculas famosas porque corresponden a la moneda de intercambio de energía en las células. Además de la A, las otras letras del ADN también pueden unirse a dos o a tres grupos fosfato, aunque solo cuando están separadas y no formando parte del ADN. En particular, la guanosina, la molécula de la letra G, puede formar guanosín difosfato y guanosín trifosfato, llamados GDP y GTP, respectivamente.

Así como las moléculas ADP y ATP sirven para los intercambios de energía en las reacciones metabólicas de las células, las moléculas GDP y GTP, aunque pueden también almacenar y liberar energía metabólica, sirven también, y de forma muy importante, para encender o apagar algunas moléculas que funcionan como interruptores de encendido y apagado de ciertos procesos celulares. Una de esas moléculas es la proteína KRAS.

Esta proteína se encuentra unida a la parte interior de la membrana celular, en estado apagado, esperando recibir alguna señal externa que puede encenderla. Esta señal puede ser un factor de crecimiento que interacciona con un detector en la membrana de la célula. Si esta señal llega, la proteína se encenderá y desencadenará un proceso bioquímico que conducirá la señal desde la membrana hasta el núcleo celular. Allí, la señal se traducirá en la puesta en marcha de algunos genes, inicialmente también apagados, que al recibir la señal se encenderán. La activación de estos genes es necesaria para la reproducción celular.

La proteína KRAS está apagada gracias a que se encuentra unida a la molécula GDP. Cuando un receptor que atraviesa la membrana recibe la señal del factor de crecimiento, la parte del receptor que se encuentra dentro de la célula interacciona con la proteína KRAS. Esta puede ahora soltar el GDP que lleva unido y unir en cambio GTP. Este intercambio de GDP por GTP enciende a la proteína KRAS, la activa, y le permite ahora interaccionar con otras proteínas celulares y transmitirles a su vez la señal.

Esta transmisión ocurre solo por un tiempo, porque, y aquí viene lo maravilloso de este mecanismo, la propia proteína KRAS se apaga sola. Esto lo consigue porque la proteína KRAS actúa como un enzima que convierte el GTP en GDP, es decir, le arranca un grupo fosfato al GTP para dejarlo con dos grupos fosfato solo. Unida de nuevo a GDP la proteína KRAS se apaga.

Podemos comprender ahora el efecto de mutaciones en el gen que produce la proteína KRAS que afecten a su actividad enzimática. Si, debido a una mutación, la proteína KRAS una vez unida a GTP no puede transformarlo en GDP permanecerá encendida para siempre, y comunicará continuamente la señal recibida, aunque esta haya ya desaparecido del medio exterior. Esta señal de crecimiento continuado puede causar un cáncer, como hemos dicho. De hecho, las mutaciones en KRAS son responsables de hasta el 20% de todos los cánceres.

Los resultados de los experimentos del grupo de Dr. Varmus indicaron que, si de alguna forma lográramos apagar a la proteína KRAS mutante, en el caso de tumores que la poseen, estos podrían ser curados. Durante las dos últimas décadas se ha investigado para desarrollar fármacos capaces de logar este objetivo. También se están intentado desarrollar estrategias basadas en destrucción del ARN mensajero de KRAS mutante, y de ese solo, y en la generación de linfocitos T asesinos capaces de matar solo a las células que poseen la mutación, pero no a las células normales. Algunos de estos estudios se encuentran ya en fase de ensayo clínico, aunque estos solo han comenzado, por desgracia, muy recientemente. Esperemos que tengan éxito y que finalmente la investigación básica realizada hace veinte años y más allá se transforme en una herramienta antitumoral eficaz.

(Jorge Laborda 11/10/2021)

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