Una difícil lección que los científicos dedicados al estudio de la biología de las moléculas deben aprender es que una misma molécula puede ejercer múltiples funciones, en diferentes tipos de células. Es cierto, afortunadamente no todas las moléculas de la vida llevan doble o triple vida, y la mayoría suelen recogerse a su hora en casa, con su marido o esposa molecular, y no plantean problemas demasiado complicados a los investigadores para averiguar qué vida llevan. Otras, sin embargo, multiplican sus actividades y se las puede encontrar estimulando varios tipos de cánceres, afectando al desarrollo embrionario o influyendo en el progreso de la enfermedad de Alzheimer, entre otras interesantes actividades. Estas son moléculas complicadas de domesticar, y más de comprender, pero son las más interesantes y las que suscitan la controversia científica. Una de estas moléculas, que está recibiendo un reciente incremento de atención investigadora, es el enzima llamado fosfoglicerato deshidrogenasa.

El enzima fosfoglicerato deshidrogenasa es un enzima importante en el metabolismo de la glucosa y también en el del aminoácido serina, uno de los veinte aminoácidos necesarios para la fabricación de todas las proteínas de nuestro organismo. La situación de este enzima en una encrucijada de rutas metabólicas que pone en relación carbohidratos y proteínas la convierte en un punto de regulación metabólica importante. La actividad de este enzima está regulada por la cantidad de serina disponible en la célula, ya que este aminoácido puede ser también incorporado con la dieta, en cuyo caso la célula no necesita invertir recursos en su producción, y esta es inhibida. La actividad del enzima, sin embargo, y también la cantidad producida, puede aumentar en determinadas circunstancias, por ejemplo cuando la célula necesita reproducirse, lo que sucede en el caso de la división celular incontrolada que supone el cáncer.

En relación con esto último, investigaciones recientes, publicadas en los dos últimos años, indican que la producción del enzima fosfoglicerato deshidrogenasa está aumentada en diversos tipos de cáncer, entre los que podemos citar el de tiroides, el de páncreas y el de mama. Los niveles de su funcionamiento y la cantidad de enzima producida en esos tumores están asociados con su agresividad, siendo los tumores más agresivos los que más fosfoglicerato deshidrogenasa producen.

La cantidad de fosfoglicerato deshidrogenasa producida se ha visto también asociada en la resistencia de las células tumorales de carcinoma hepático a un fármaco antitumoral, llamado Sorafenib. Este fármaco es un inhibidor de ciertas señales intracelulares que conducen al crecimiento descontrolado de las células y fomentan, por tanto, el crecimiento tumoral. Sorafenib bloquea esas señales y ralentiza el crecimiento tumoral. Sin embargo, algunas células tumorales se adaptan a la presencia de Sorafenib, mutan y desarrollan resistencia a la actividad de este fármaco antitumoral. Se ha comprobado que las células más resistentes son las que más enzima fosfoglicerato deshidrogenasa producen. La actividad de este enzima se ha confirmado como la responsable de la resistencia, ya que el tratamiento con otro fármaco que inhibe su actividad, es decir, bloquea el funcionamiento del enzima fosfoglicerato deshidrogenasa, vuelve a convertir en sensibles al Sorafenib a las células tumorales. De este modo, el tratamiento con Sorafenib y con el inhibidor de la fosfoglicerato deshidrogenasa se ha revelado como una terapia antitumoral más eficaz. Hasta aquí un resumen de la importancia del enzima fosfoglicerato deshidrogenasa en el cáncer.

En el año 2020, un estudio, realizado por un numeroso grupo de investigadores franceses y suizos, publicado en la prestigiosa revista Cell Metabolism, estableció una relación entre la progresión de la enfermedad de Alzheimer y el estado del metabolismo de la serina en los astrocitos, unas células cerebrales que sirven de apoyo a las neuronas y también realizan importantes funciones en el control del flujo sanguíneo en el cerebro. El estudio se realizó estimulado por observaciones anteriores indicadoras de que el metabolismo de la glucosa estaba afectado en los enfermos de Alzheimer. Puesto que el metabolismo de la glucosa y el de la serina están relacionados, como hemos dicho, los investigadores decidieron estudiar cuál era la situación de pacientes de Alzheimer en relación con la producción de serina en sus cerebros. Los estudios indicaron que la producción de serina era menor de la normal en los astrocitos de los enfermos de Alzheimer y en los de animales de laboratorio que sufrían de esa enfermedad y que se utilizaban para su investigación. La anormalidad se extendía, además, a todos los aspectos de la biología cerebral en los que el aminoácido serina estaba implicado. En particular, la deficiencia en la producción de serina afectaba a la plasticidad de las sinapsis, es decir, a su capacidad de reorganización, un proceso absolutamente necesario para el aprendizaje y la memoria. Los autores, por consiguiente, recomendaron el consumo de suplementos alimenticios de serina para intentar ralentizar la progresión de la enfermedad.

Esta menor producción de serina sugería que el enzima fosfoglicerato deshidrogenasa no se produciría en niveles normales en los cerebros de los enfermos de Alzheimer. El pasado 3 de mayo de 2022, investigadores de la Universidad de San Diego, en California, publicaron, también en la revista Cell Metabolism, los resultados de un estudio encaminado, precisamente, a determinar los niveles de producción de esta enzima en los cerebros de enfermos de Alzheimer. Los resultados del estudio indicaron que la producción del enzima fosfoglicerato deshidrogenasa era mayor, no menor, en los cerebros de enfermos de Alzheimer analizados tras la muerte. Los cerebros de aquellos que habían muerto sin mostrar síntomas de esta enfermedad mostraban niveles de producción de fosfoglicerato deshidrogenasa menores que aquellos que habían muerto tras mostrar síntomas. A mayor severidad de los síntomas, mayores eran los niveles de producción de este enzima. Los investigadores han confirmado también que esta relación entre la cantidad de fosfoglicerato deshidrogenasa y la progresión de la enfermedad de Alzheimer se mantiene en razas de ratones de laboratorio que sufren de esta enfermedad.

Así están ahora las cosas. Estos estudios abren una controversia científica acerca de la conveniencia o no de consumir suplementos de serina como medio para frenar la enfermedad de Alzheimer. Los resultados del estudio francés de hace dos años parecen aconsejar su consumo, mientras que los resultados del estudio americano parecen desaconsejarlo, ya que la cantidad de enzima fosfoglicerato deshidrogenasa, al aumentar durante el progreso de la enfermedad, parece indicar que la cantidad de serina producida debe ser más elevada, no inferior a la normal.

Habrá que esperar a nuevos estudios para dilucidar lo que sucede, pero sin conocer la causa que verdaderamente empuja a un aumento en la producción de fosfoglicerato deshidrogenasa en los cerebros de los pacientes de Alzheimer, no podremos, en mi opinión, alcanzar una respuesta satisfactoria. Y es que es posible que tanto un aumento en la producción de fosfoglicerato deshidrogenasa, como una disminución en la producción de serina sean ambos hechos compatibles. Es posible que algún problema en la producción de serina sea la razón del aumento en la producción de fosfoglicerato deshidrogenasa, en un intento de las células para compensar el déficit de serina, y que ambos hechos, aparentemente contradictorios, reflejen, sin embargo, una causa más profunda que explicaría los dos al mismo tiempo. Esa causa tal vez esté por revelar, pero es la que creo podría ayudar a comprender mejor la generación y desarrollo de la terrible enfermedad neurodegenerativa que es la enfermedad de Alzheimer.

(Jorge Laborda 06/05/2022)

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