Esta semana me armo de valentía para intentar explicaros de manera amena y cercana (o eso creo) un descubrimiento que da buena cuenta de la complejidad que nuestro sistema inmunitario ha adquirido durante la evolución para asegurarnos una buena defensa frente a las infecciones bacterianas, sobre todo las que causan graves neumonías o incluso infecciones generalizadas en el organismo, las cuales, desafortunadamente, pueden acabar frecuentemente con la vida de quien las sufre.

Espero no perderos durante el camino, camino que comienza en 1952, año en el que el pediatra Ogden Carr Bruton (1908-2003), describe la enfermedad que se dio en llamar agammaglobulinemia de Bruton, o también agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.

Como su nombre sugiere, la agammaglobulinemia se caracteriza por una ausencia casi total de inmunoglobulinas en la sangre, es decir, por una ausencia de anticuerpos. Sin anticuerpos, los pacientes de esta enfermedad genética, normalmente niños varones, muestran una importante tasa de infecciones bacterianas que pone en serio riesgo sus vidas.

El tratamiento actual de esta enfermedad supone inyecciones periódicas y durante toda la vida de anticuerpos extraídos del plasma de numerosos donantes y combinados en una sola preparación. La combinación de los anticuerpos de cientos o incluso miles de personas asegura que, entre todas, el paciente reciba anticuerpos contra las bacterias más comunes del entorno, que, casi con seguridad, habrán encontrado unos u otros de los amables donantes de sangre y plasma, y habrán, por ello, generado anticuerpos para defenderse contra ellas. Estos anticuerpos se encontrarán en su sangre, y pasarán luego a estar presentes en la preparación que los pacientes deben inyectarse, lo que les trasfiere la protección.

¿Por qué son los niños y no las niñas los más afectados por esta enfermedad? La razón es que el defecto genético que la causa se encuentra en el cromosoma X. Como sabemos, las niñas poseen dos cromosomas X y los niños solo uno, el que han heredado de sus madres. Estas pueden ser portadoras sanas de la enfermedad, a menos que posean dos cromosomas con el mismo defecto, lo que es muy inusual. Los niños, al contar solo con un cromosoma X, si heredan uno con el defecto causante de esta enfermedad, la sufrirán sin remedio.

El gen cuyo defecto es el causante de esta enfermedad fue descubierto en 1993, y se denomina gen de la tirosina quinasa de Bruton, en honor al descubridor de esta enfermedad. Normalmente el gen se denomina con las letras BTK, por las iniciales en inglés de Bruton’s Tyrosine Kinase.

Aquí nos encontramos con el primer escollo para entender por qué la ausencia de este gen impide la producción de anticuerpos, en realidad, impide más que la mera producción de estas moléculas, porque lo que realmente imposibilita el defecto en este gen es la producción de linfocitos B. Así es: los pacientes de agammaglobulinemia de Bruton carecen de anticuerpos porque, para empezar, no tienen linfocitos B, las únicas células del organismo capaces de producirlos.

Esto puede resultar sorprendente, pero ciertos genes son fundamentales para la generación de algunos tipos de células, o incluso de algunos órganos. Por ejemplo, determinados defectos génicos causan la ausencia de bazo, un órgano también importante para las defensas, aunque no vital. En el caso de los defectos que inutilizan al gen BTK (en humanos los genes se escriben con mayúscula y cursiva), las células que no van a producirse son, como hemos indicado antes, los linfocitos B.

¿Por qué en ausencia de la tirosina quinasa de Bruton no se producen linfocitos B? ¿Qué demonios es una tirosina quinasa, para empezar?

Una tirosina quinasa es un enzima. Como todos los enzimas, esta también hace posible que una reacción química suceda a gran velocidad en el interior de las células. En el caso de los linfocitos B inmaduros esta reacción química agrega un grupo de átomos particular al aminoácido tirosina de otras proteínas. Este grupo de átomos particular se denomina un grupo fosfato, ya que tiene un átomo de fósforo en su núcleo central, que está rodeado por cuatro átomos de oxígeno.

La adición de un grupo fosfato a otra molécula se denomina fosforilación, y las quinasas son por ello todas ellas, proteínas que fosforilan a otras proteínas. La adición del grupo fosfato solo puede hacerse en determinados aminoácidos de las proteínas que van a ser fosforiladas, y uno de ellos es el aminoácido tirosina, uno de los veinte aminoácidos que forman parte de las proteínas. Las quinasas que añaden grupos fosfato a las tirosinas se llaman, lo has adivinado, tirosina quinasas.

¿Pero, por qué la adición o no a algunas proteínas de solo unos átomos, los del grupo fosfato, puede resultar en que una persona carezca de linfocitos B? Es ciertamente asombroso que la ausencia de una reacción química no demasiado complicada, además, pueda acarrear tan dramáticas consecuencias para la vida de las personas, ya que estas pueden morir en la infancia por infecciones, y eso es lo que sucedía en tiempos anteriores al advenimiento de la medicina moderna.

La razón reside en que la adición del grupo fosfato a determinadas tirosinas de las proteínas de los linfocitos B permite a estas moléculas interaccionar físicamente con otras con las que antes de la fosforilación no podían. Estas interacciones son necesarias para que los linfocitos B comprueben que se están desarrollando correctamente, que se están formando bien y estén seguros de que podrán cumplir su papel en la vida, que no es otro que generar anticuerpos cuando sea necesario. Si, durante su desarrollo, los linfocitos B no pueden comprobar que están creciendo adecuadamente y que de adultos van a servir para lo que se les requiere, simplemente, en aras del bien común del organismo, se suicidan; se quitan de en medio y dejan que otros linfocitos B que sí se han desarrollado correctamente ocupen su lugar.

Lo anteriormente descrito es un proceso normal, ya que ni mucho menos todos los linfocitos B logran desarrollarse correctamente, por razones que sería largo de explicar. Los que no lo logran no pueden poner en marcha al enzima BTK y mueren. Los que lo logran sí pueden ponerla en marcha, y sobreviven. Podemos comprender ahora que cuando todos los linfocitos B carecen de un gen BTK que funcione y produzca así un enzima que también lo haga con normalidad, estos pobres linfocitos B son llamados a creer que no se han desarrollado correctamente y que no sirven para nada. Todos acaban por suicidarse, incluso los que serían útiles, y el organismo termina por prácticamente carecer de linfocitos B y, por tanto, por no poder generar anticuerpos.

A lo largo de las últimas décadas, la investigación ha dejado claro que los pacientes que carecen de BTK carecen, por ello, de linfocitos B y sufren de infecciones a menos que reciban inyecciones periódicas de anticuerpos, como hemos dicho. Estos descubrimientos indicaban que la función del enzima BTK (en humanos las proteínas se escriben con mayúsculas y sin cursiva) era la de permitir el desarrollo correcto de los linfocitos B y parecieron satisfacer a la comunidad médica y científica. A partir de ese momento, la investigación sobre el enzima BTK quizá no recibió la atención que aún merecía.

Sin embargo, también se comprobó que el gen BTK funcionaba igualmente en otras células del sistema inmunitario, no solo en los linfocitos B. Probablemente, entonces, el enzima BTK producida debería ejercer alguna función importante también en esas células. Unas de ellas eran los neutrófilos, células en las que BTK se produce en cantidades apreciables y las principales células luchadoras contra las bacterias, las primeras que acuden a los focos de infección cuando estas logran penetrar las barreras epiteliales, y las primeras que se dedican a perseguirlas, capturarlas, ingerirlas y digerirlas hasta que agotan todos sus recursos y acaban también por morir en aras de la salud del resto del organismo. Los neutrófilos son unos terribles guerreros camicace contra las bacterias y sin ellos estamos igualmente expuestos a sufrir numerosas infecciones, aunque tengamos anticuerpos en cantidades adecuadas.

Una de las infecciones más terribles es la causada por la bacteria Klebsiella pneumoniae. Esta bacteria puede causar severas neumonías y también infecciones generalizadas que pueden derivar en un choque séptico, frecuentemente mortal. Es bien conocido que los pacientes con agammaglobulinemia de Bruton son más susceptibles de lo normal a las infecciones por Klebsiella, incluso cuando reciben adecuadamente y a tiempo las inyecciones de anticuerpos. Esto indicaba que tal vez los anticuerpos por sí solos no fueran suficientes para controlar las infecciones por Klebsiella, y tal vez los neutrófilos fueran igualmente necesarios, porque, claro, estas células, en los pacientes de agammaglobulinemia de Bruton, también carecen de BTK. En estos pacientes, el gen está inutilizado en todas las células del cuerpo, no solo en los linfocitos B. Podría entonces suceder que los neutrófilos sin BTK no alcanzaran a ser tan terribles guerreros camicace como los normales, que sí poseen esta enzima.

Para estudiar si este era el caso, investigadores de la Universidad de Ámsterdam y de diversos centros médicos de esa capital holandesa decidieron analizar este asunto haciendo uso de las herramientas tecnológicas que hoy ofrece la genética y, sobre todo, la biología molecular. Estos científicos diseñaron y realizaron interesantes y elegantes experimentos con ratones de laboratorio. En primer lugar, utilizaron un ratón de laboratorio al que se había eliminado el gen Btk (los genes de los ratones se escriben con las dos últimas letras en minúscula, y en también en cursiva). Este tipo de ratones, recordemos, se denominan ratones knockout ¾una terminología prestada del mundo del boxeo¾ porque en ellos se ha puesto un gen concreto fuera de combate. En este caso, el ratón carece del gen Btk en todas las células del organismo, por lo que esta raza de ratones sufre de la enfermedad de la agammaglobulinemia de Bruton y es también deficiente en la producción de linfocitos B y de anticuerpos, aunque, por alguna razón que desconozco, la deficiencia no es tan severa en el caso de este ratón como lo es en el caso humano.

Con este ratón, los investigadores estudiaron su susceptibilidad a infecciones por Klebsiella, y comprobaron que, como esperaban, este animal era extremadamente susceptible a ellas. El ratón carente de Btk se comportaba de manera similar a los humanos en lo que se refiere a la susceptibilidad a esta infección.

Una vez comprobado esto, los investigadores procedieron a realizar experimentos que serían imposibles con seres humanos. Utilizando el ratón carente por completo del gen Btk, fueron capaces de generar dos nuevas razas de ratones. En la primera, los investigadores lograron que el gen Btk fuera activo en los linfocitos B, pero no en los neutrófilos. En la segunda, lograron lo contrario: que Btk fuera activo en los neutrófilos, pero no en los linfocitos B.

Con estas dos nuevas razas de ratones, los científicos estudiaron ahora la susceptibilidad a ser infectadas por Klebsiella. Si la producción de anticuerpos era el factor más importante para impedirla, los ratones con Btk funcionando en los linfocitos B, pero no en los neutrófilos, estarían mejor protegidos contra ella. Si, por el contrario, era la actividad de los neutrófilos el factor fundamental para proteger de la infección por Klebsiella, serían los ratones con Btk funcionando en los neutrófilos, aunque no lo hiciera en los linfocitos B, los que estarían mejor protegidos.

Los resultados de estos experimentos indicaron que eran los neutrófilos los principales agentes protectores contra las infecciones por Klebsiella, y que, si el gen Btk no funcionaba en estas células, estas eran incapaces de ofrecernos esta protección. La razón estriba en que los neutrófilos carentes del enzima Btk no son capaces de producir potentes sustancias oxidantes antibacterianas, fundamentales para controlar las infecciones, al menos, en este caso, la infección por Klebsiella. Era la primera vez que el gen Btk era implicado en esta función, en la generación de estas sustancias antibacterianas por parte de los neutrófilos.

Estos, para mí, interesantes y educativos estudios, nos muestran que ciertas piezas de la maquinaria celular pueden tener múltiples funciones en diversos tipos de células inmunitarias, lo que convierte en ultra complicadísimo a lo que de por sí era ya muy complicado: el sistema inmunitario. En este sistema, pero también en otros, un gen no solo ejerce una función concreta, sino que esta puede variar en diversos tipos celulares, como estos experimentos muestran.

Sin embargo, considero que el mensaje más importante que estos estudios destilan es que frente a la complejidad del universo y de la vida, la ciencia no debe amilanarse jamás, sino, bien al contrario, redoblar los esfuerzos para avanzar en la comprensión, cada vez con mayor profundidad, del mundo que nos rodea y, sobre todo, del mundo que nos construye, de nuestro mundo interior, formado por una miríada de células y de moléculas interconectadas de formas tan insospechadas como maravillosas.

Referencia:
Bruton’s Tyrosine Kinase in Neutrophils Is Crucial for Host Defense against Klebsiella pneumoniae. J Innate Immun 2023;15:1–15. DOI: 10.1159/000524583.

Jorge Laborda (05/03/2023).

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