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Quilo de Ciencia

El quilo, con “q” es el líquido formado en el duodeno (intestino delgado) por bilis, jugo pancreático y lípidos emulsionados resultado de la digestión de los alimentos ingeridos. En el podcast Quilo de Ciencia, realizado por el profesor Jorge Laborda, intentamos “digerir” para el oyente los kilos de ciencia que se generan cada semana y que se publican en las revistas especializadas de mayor impacto científico. Los temas son, por consiguiente variados, pero esperamos que siempre resulten interesantes, amenos, y, en todo caso, nunca indigestos.

Inmunoterapia de ARN contra el cáncer de páncreas.

Vacuna contra el cáncer de páncreas - Quilo de Ciencia podcast - CienciaEs.com

El cáncer es una enfermedad, en general, muy desagradable, por ser comedidos en su calificación, pero hay cánceres mucho más desagradables y peligrosos que otros. Uno de los peores, sin ninguna duda, es el cáncer de páncreas, en realidad, el llamado adenocarcinoma del ducto pancreático.

Los adenocarcinomas son cánceres que se originan en las células glandulares de un órgano. Estas células son las responsables de producir y secretar sustancias como moco, enzimas o hormonas. Los adenocarcinomas pueden desarrollarse en todos los órganos del cuerpo que poseen células glandulares, y que incluyen los pulmones, el colon, el páncreas, la próstata, la mama y el útero, entre otros.

Como decía, el adenocarcinoma de páncreas es uno de los tumores más peligrosos. Este tipo de tumor supone la tercera causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos y la séptima a nivel mundial. Por desgracia, su incidencia va en aumento, pero su tasa de supervivencia es pequeña, de solo el doce por ciento de los pacientes, una tasa que ha permanecido prácticamente invariable en los últimos sesenta años, y eso a pesar de los enormes avances realizados para tratar y curar otros tipos de cáncer. Y es que la cirugía sigue siendo el único tratamiento curativo para el adenocarcinoma de páncreas. Sin embargo, incluso cuando la cirugía tiene éxito, sin tratamiento adicional casi el noventa por ciento de los pacientes sufre una recurrencia de la enfermedad en un período promedio de solo siete a nueve meses. La supervivencia global a los cinco años tras haber sido diagnosticado es solo del ocho al diez por ciento. Vamos, que ser diagnosticado de cáncer de páncreas es, hoy por hoy, casi equivalente a una sentencia de muerte.

Por fortuna, existen tratamientos quimioterapéuticos capaces de retrasar la recurrencia de esta enfermedad tras la cirugía, que hoy son estándar en los hospitales. No obstante, a pesar de estos tratamientos, casi el ochenta por ciento de los pacientes sufren enfermedad recurrente alrededor de catorce meses tras la cirugía y menos del treinta por ciento sobreviven más de cinco años en estas condiciones. La radioterapia, los tratamientos biológicos y otro tipo de terapias también se han revelado ineficaces.

Por si esto no fuera suficiente, el adenocarcinoma pancreático tampoco puede ser tratado con la inmunoterapia más novedosa y eficaz, que se denomina inmunoterapia de punto de bloqueo. A pesar del nombrecito, la forma cómo funciona esta inmunoterapia es muy fácil de entender. Los tumores son mantenidos a raya en condiciones normales gracias a la generación de linfocitos T asesinos, que los detectan y los eliminan, matando a las células tumorales. Sin embargo, los tumores pueden impedir la acción de estos linfocitos T asesinos produciendo sustancias que los bloquean e impiden su acción. Así el tumor puede crecer. Pues bien, la terapia de punto de bloqueo va encaminada a impedir el bloqueo que los tumores realizan a los linfocitos T. Impedido el bloqueo, los linfocitos T asesinos pueden matar a las células tumorales y los tumores, en muchas ocasiones, pueden ser erradicados.

Como he comentado, esta terapia inmunitaria no resulta eficaz para tratar el adenocarcinoma de páncreas. Una razón que podría explicar este hecho es que tal vez los tumores de páncreas no generan nuevos antígenos que puedan ser detectados por los linfocitos T asesinos. En general, los tumores, a lo largo de su progreso, sufren mutaciones en varios genes, lo que consigue que generen antígenos nuevos que los convierten en entes extraños para las células del sistema inmunitario. Estas, al detectar esas proteínas antigénicas extrañas, son capaces de identificar a las células tumorales como peligrosas y eliminarlas. Obviamente, si un tumor no genera nuevos antígenos, es decir, no muta lo suficiente como para aparecer como extraño frente a las células inmunitarias, estas no reaccionarán contra él. En estas condiciones, la inmunoterapia de punto de bloqueo no será eficaz, ya que no habrá linfocitos T que hayan sido bloqueados por el tumor. Al contrario, estos linfocitos no habrán ni siquiera sido generados, para empezar.

Inicialmente, se pensó que la razón por la que los adenocarcinomas de páncreas no generaban linfocitos T contra ellos era esta, que no producían nuevos antígenos contra los que estos linfocitos pudieran reaccionar. Sin embargo, estudios recientes han mostrado que esto no es cierto. Los tumores de páncreas mutan, y generan antígenos, pero por alguna razón, no se generan suficientes linfocitos T asesinos activos contra ellos.

En este estado de cosas, investigadores del Instituto del Cáncer Sloan Kettering de Nueva York, tuvieron la idea de intentar utilizar la tecnología de las vacunas de ARN mensajero para estimular la inmunidad contra los tumores de páncreas. Tal vez, se dijeron, estimulando las células del sistema inmunitario de manera intensa con los mismos antígenos producidos por el tumor de páncreas, se generarían linfocitos T asesinos adecuados para defenderse de su progresión.

La idea era excelente, pero chocaba con el problema de que cada tumor, en cada paciente, muta de manera diferente. Esto quiere decir que los antígenos nuevos generados por el tumor, esos que lo identifican como extraño, no son los mismos de paciente a paciente. No es, por tanto, posible producir una vacuna genérica contra todos los tumores de páncreas. Si pretendemos que la vacuna sea eficaz, es necesario generarla específicamente para cada paciente. ¿Cómo podemos hacerlo? ¿Es eso posible?

La tecnología biomolecular moderna permite adquirir la secuencia de letras de los genes que están funcionando en un tumor y compararla con la secuencia de letras de los genes de las células normales del mismo paciente. Esta comparación permite identificar qué genes son los que han mutado y qué antígenos nuevos se han generado.

Con esta información, es posible ahora producir, para cada paciente, vacunas de ARN mensajero, similares a las que todos hemos recibido durante la pandemia de COVID-19, para estimular al sistema inmunitario de cada paciente con los nuevos antígenos que, por mutaciones al azar, ha ido generando su tumor particular. Esta estimulación debería ser normalmente más potente que la que las células tumorales proporcionan al sistema inmunitario, por lo que este resultaría activado en niveles superiores y sería más eficaz de lo normal para erradicar a los tumores.

Los investigadores son capaces de generar de este modo vacunas de ARN mensajero personalizadas para cada paciente. En un primer ensayo, estudian su eficacia en dieciséis pacientes de adenocarcinoma de páncreas y encuentran que la vacuna resulta eficaz en ocho de ellos. Es un buen comienzo.

Queda, por supuesto, mucho que estudiar hasta poder conseguir vacunas de ARN mensajero con una eficacia superior. Es de esperar, sin embargo, que esto se conseguirá antes de que transcurran otros sesenta años sin contar con terapias más eficaces que las actuales para el cáncer de páncreas. Seguro, además, que lo que se aprenda con estas vacunas servirá también de ayuda para generar vacunas de ARN mensajero contra otros tipos de tumores, más fáciles de curar, pero para los que también estas vacunas resultarían útiles.

Como conclusión, permíteme que diga que la ciencia no siempre progresa a la velocidad deseada, pero es indudable que, si la tratamos con cariño, con responsabilidad y con sensatez, esta acabará por progresar y nos devolverá con creces lo invertido en ella.

Y esto es todo por hoy. Que seas feliz, que los buenos anticuerpos de acompañen, y que lo hagan también en esta ocasión los buenos linfocitos T. Buena ciencia y hasta el próximo programa. Adiós.

Referencia: Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y

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