Hoy me dispongo a tratar con cierta extensión un tema que espero encontréis interesante: por qué algunas personas, muchas, no muestran síntomas de enfermedad al ser contagiadas por el coronavirus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19. Te invito a que me acompañes durante los próximos treinta minutos, segundo más, segundo menos, en los que te intentaré explicar con detalle una reciente razón de este fenómeno hallada por un numeroso grupo de investigadores. Su hallazgo nos conduce, al mismo tiempo, a interesantes conclusiones sobre las vacunas y sobre nuestra propia evolución como especie.

Como seguramente sabes, una de las características más sorprendentes de la pasada pandemia de COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, es el elevado número de personas infectadas que, no obstante, no mostraban síntomas y pasaban la enfermedad prácticamente sin enterarse de nada, los muy suertudos. Averiguar las razones de esta peculiaridad no era prioritario. Frente a la gravedad de la situación, resultaba mucho más imperioso estudiar por qué razones algunas personas caían gravemente enfermas. Se comprobó que muchas de ellas sufrían de patologías previas. Otras, aun sin esas patologías, quizá no tuvieran sus defensas en buen estado, o contaban con determinadas variantes de genes que los hacían más susceptibles a la infección. La carga viral en el momento de la infección también jugaba un papel importante. Obviamente, no era lo mismo luchar contra mil partículas víricas que contra un millón que entraran al mismo tiempo por tus pulmones, independientemente de la patología previa que se pudiera o no sufrir.

Sea como sea, el misterio de porqué al menos un 20% de las personas infectadas, que habían dado un resultado positivo en las pruebas diagnósticas de COVID-19, eran asintomáticas no fue inmediatamente estudiado. No obstante, no había muchas posibilidades para explicar esta situación. Las personas asintomáticas, bien eran menos susceptibles a ser infectadas por el virus SARS-CoV-2, debido probablemente a alguna variante genética que disminuía su susceptibilidad, bien eran mucho más expeditivas a la hora de eliminar la infección y no daban tiempo para que esta se desarrollara, lo que, probablemente, era igualmente debido a alguna variante genética del sistema inmunitario que lo hacía particularmente eficaz en la lucha contra este virus.

Los inmunólogos sabían ya, desde hacía muchos años, que los genes del sistema inmunitario que muestran mayor variabilidad entre las personas son los genes pertenecientes al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex), también llamados genes HLA en el caso humano (del inglés, Human Leukocyte Antigen). Estos genes producen unas proteínas que son absolutamente indispensables para el funcionamiento de las defensas. Por ello, un grupo numerosísimo de científicos, la mayoría, no obstante, personal investigador de la Universidad de California, deciden estudiar si no será alguna variante de los genes HLA la responsable de la ausencia de síntomas de tantos infectados por SARS-CoV-2. En un estudio, publicado en la revista Nature, y realizado con 29.947 donantes de médula ósea, encuentran que esto es exactamente lo que sucede. Lo revelado por el estudio encierra una agradable sorpresa, y para comprenderla, ¾¾y también para comprender por qué los investigadores emplean a tantos donantes de médula ósea, pero no a personas no donantes¾¾, es necesario que primero nos adentremos someramente en la importancia de la función de los genes HLA.

Los genes HLA, de los que existen dos clases, denominadas HLA-1 y HLA-2, producen las proteínas encargadas de presentar antígenos extraños a los linfocitos T, los más importantes de las defensas, y de activarlos para que desarrollen sus funciones protectoras. Es una función fundamental. Como sabes, también existen dos clases principales de linfocitos T, los llamados T CD4 y los llamados T CD8. Los linfocitos T CD4 son activados por antígenos presentados por las moléculas HLA-2, mientras que los linfocitos T CD8 son activados por antígenos presentados por las moléculas HLA-1.

Estos antígenos no son microorganismos enteros, lo que resultaría inmunológicamente grotesco, sino péptidos, es decir, solo trocitos de proteínas extraídos de los inicialmente escasos enemigos que han sido capturados, muertos, y parcialmente digeridos por unas células especializadas del sistema inmunitario denominadas, muy adecuadamente, células presentadoras de antígenos. Estas son las primeras que identifican y capturan a unos pocos microorganismos, y las que, a continuación, los presentan ya muertos y digeridos, en un estado completamente inofensivo, a los linfocitos T mediante las proteínas HLA. Sin embargo, aunque capturan y digieren microorganismos infecciosos, las células presentadoras de antígenos no pueden luchar por sí solas contra la totalidad de los microorganismos que causan la infección. Para ello, se requiere la acción de los linfocitos T, y también de los B, la otra clase principal de linfocitos.

Ambas clases de linfocitos T mencionadas antes realizan funciones defensivas diferentes, pero complementarias. Para el caso que nos ocupa, nos limitaremos a decir que los linfocitos T CD4 con importantes para ayudar a los linfocitos B a producir anticuerpos neutralizantes contra el virus, es decir, anticuerpos que se unen a las partículas de virus e impiden que estas infecten a las células, neutralizándolo. Los linfocitos T CD8, en cambio, son los encargados de detectar y matar a las células que, a pesar de la presencia de los anticuerpos (si ya los hay, lo que no sucede en la primera infección), han sido infectadas por un virus. Idealmente, esta muerte de las células debe ser producida antes de que el virus pueda reproducirse en su interior.

Ambos tipos de linfocitos T, CD4 y CD8, son estimulados por la infección natural y por las vacunas anti-COVID-19, y algunos de ellos permanecen como células T memoria, es decir, como células capaces de reaccionar más rápidamente al detectar una segunda o tercera infección, igual que nosotros somos capaces de resolver más rápidamente el mismo sudoku la segunda o la tercera vez que lo intentamos, porque de algo nos acordamos.

Una vez se descubrió que las moléculas de HLA se enlazan químicamente a los péptidos de las proteínas de los microorganismos para presentarlos a los linfocitos T, uno puede preguntarse cómo lo hacen, cuántos de esos péptidos pueden presentar y cuántos linfocitos T diferentes se pueden activar. Adelanto que nuestro organismo cuenta con miles de millones de linfocitos T, pero cada uno de ellos solo se activará frente a una combinación de un péptido particular unido a una molécula concreta de HLA.

Lo anterior significa que, si una persona carece de moléculas de HLA capaces de unirse a péptidos derivados de un microorganismo dado, ¾¾lo cual puede suceder¾¾ será completamente susceptible a ser infectada por ese microorganismo. Al parecer, este ha sido un problema que la evolución ha tenido que resolver, o de otra forma nos habríamos extinguido por culpa del ataque de uno u otro microbio contra el que ningún individuo de la especie humana podría haberse defendido adecuadamente. Sin duda, la lucha contra los parásitos y los microorganismos patógenos ha sido una importante fuerza que ha moldeado nuestra evolución, y la de muchas otras especies.

La evolución ha solucionado el problema al que me refiero multiplicando la cantidad de genes HLA que cada persona posee. Así, cada uno de nosotros no posee un solo gen HLA, sino varios de ellos. En particular, tres de la clase HLA-1 y al menos otros tres de la clase HLA-2. Además, como contamos con cromosomas de nuestro padre y de nuestra madre, heredamos tres variantes HLA-1 y al menos tres HLA-2 con cada uno de estos cromosomas. Esto significa que, en realidad, cada uno de nosotros cuenta con seis variantes génicas de HLA-1 y al menos otras seis variantes génicas de HLA-2.

Cada una de estas variantes de los genes HLA puede unir a una familia de péptidos para presentarlos a los linfocitos T. Estos péptidos son, como sabemos, cadenas cortas de aminoácidos. Normalmente, los HLA-1 unen péptidos de alrededor de ocho aminoácidos, y los HLA-2 péptidos un poco más largos. Estos péptidos son derivados de las proteínas de los microorganismos capturados y también de nuestras propias proteínas. Luego hablaremos de ello, pero enfoquémonos ahora en los péptidos derivados de las proteínas de los microorganismos.

Cada uno de los péptidos procedente de la digestión parcial de un microbio debe encajar y fijarse en una especie de “cuenco” especial localizado en la superficie de cada molécula HLA. Por supuesto, cada péptido posee aminoácidos diferentes con sus propiedades químicas concretas. Por ejemplo, podemos tener aminoácidos con carga negativa, con carga positiva, aminoácidos hidrófobos, etcétera. Cada molécula de HLA de las seis que tenemos puede enlazar químicamente en su “cuenco” particular a una familia de péptidos con características químicas similares, por ejemplo, péptidos que tengan un aminoácido con una carga positiva en la posición dos y otro aminoácido con una carga negativa en la posición seis. Estas características químicas le permitirán unirse a una molécula HLA que posee igualmente un “cuenco” con propiedades químicas concretas, complementarias a las de los péptidos que pueden enlazar en él. Otros péptidos, quizá en esta ocasión con una carga positiva en la posición cuatro y otra en la posición siete, se unirán a otra molécula HLA diferente, una que posea un “cuenco” con propiedades químicas complementarias a las de esa familia de péptidos.

La multiplicación de los genes HLA a lo largo de la evolución permite que podamos presentar hoy, a los miles de millones de linfocitos T que tenemos, una mucho mayor variedad de péptidos derivados de los microorganismos que si solo tuviéramos un solo gen HLA. Las seis variantes diferentes de los genes HLA de cada clase diferentes aumentan la probabilidad de que podamos defendernos contra todo bicho viviente y disminuyen la probabilidad de que algunos microorganismos puedan atacarnos por imposibilidad de presentar péptidos derivados de ellos a los linfocitos T, lo que podría suceder de tener solo una sola copia de un gen HLA.

Pero la evolución no solo se ha limitado a multiplicar los genes en cada persona, sino que también ha multiplicado la variedad de los genes HLA en la población humana. De hecho, los genes HLA son los más diversos de la Naturaleza. Cada uno de los tres genes de cada cromosoma que heredamos cuenta con cientos o miles de variantes diferentes en la población humana, variantes que se han ido generando a medida que la evolución progresaba. Las variantes difieren, sobre todo, en los “cuencos”, es decir, en los aminoácidos encargados de capturar a los péptidos derivados de los microorganismos (aunque también de nuestras propias proteínas, lo que determina nuestra propia identidad molecular). Esto quiere decir que es muy difícil encontrar a dos personas con los mismos genes HLA, cuando, sin embargo, es mucho más probable encontrar a dos personas con la misma variante del gen de la albúmina o de los genes de la hemoglobina, por ejemplo, que son mucho menos variables entre las personas.

La diversidad de los genes HLA, cada uno con sus propias capacidades para presentar determinadas familias de péptidos, hace que cada uno de nosotros no sea susceptible de igual manera a las infecciones por un microorganismo concreto, pero asegura que siempre haya personas en la población capaces de defenderse bien frente a una infección concreta. De este modo, la especie sobrevivirá a ella. Esto se debe a que las variantes de algunos genes HLA pueden ser más eficaces que otras para presentar péptidos de microorganismos concretos. En el caso del coronavirus SARS-CoV-2, en la población humana puede haber personas con variantes de los genes HLA que presenten péptidos derivados del virus con mayor eficacia, y activen por ello mejor y más rápidamente a los linfocitos T. Esto podría conducir a una producción más rápida de anticuerpos neutralizantes y a una activación también más rápida de los linfocitos T CD8 encargados de matar a las células infectadas. En este caso, esas personas podrían luchar muy eficazmente contra la infección desde los primeros momentos y superar la COVID-19 prácticamente sin síntoma alguno.

Para estudiar si esta posibilidad era la que explicaba por qué algunas personas no tienen síntomas, los científicos autores del estudio sabían que era necesario conseguir la secuencia de letras de los genes HLA de miles y miles de personas y comprobar si algunas de las variantes estaban asociadas con la ausencia de síntomas de la COVID-19. Era un trabajo dantesco, pero afortunadamente, la mayoría estaba ya hecho.

Sí. Hecho. Resulta que los genes HLA, puesto que determinan nuestra identidad molecular, como he comentado, son también los responsables del rechazo a los trasplantes de órganos. En particular, resulta crítico determinar la compatibilidad HLA entre donante y receptor para el caso de un trasplante muy importante: el trasplante de médula ósea. Por esta razón, con los años, se ha establecido una base de datos de donantes de médula ósea en todo el mundo, la cual contiene la secuencia de letras del ADN de los genes HLA de cada donante. De esta forma, puede determinarse con rapidez qué donante de los incluidos en esta base de datos tiene una identidad molecular la más similar posible, y resultaría por ello el más compatible posible, para un paciente particular necesitado de un trasplante de médula ósea.

Así pues, la secuencia de los genes HLA de los casi 30.000 donantes incluidos en esa base de datos, y que voluntariamente participaron en este estudio, era conocida. A estas personas, todavía no vacunadas, los investigadores les pidieron que registraran si se contagiaban de COVID-19, es decir, si daban un resultado positivo en una prueba diagnóstica, PCR o test de antígenos, y que lo comunicaran por teléfono móvil a los investigadores. Para facilitar la tarea, los científicos desarrollaron una aplicación móvil que proporcionaron a los voluntarios.

Con los datos de sintomatología COVID-19 que los investigadores recibieron de estos voluntarios, se pudo establecer una relación con la secuencia de sus genes HLA. De los casi 30.000 participantes, solo cerca de 1.500 se contagiaron durante el tiempo del estudio. De estos, algunos mostraron síntomas y otros, no. Los científicos encontraron que aquellos que no mostraban síntomas (aproximadamente el 20%) poseían una variante concreta de uno de los genes HLA-1 que era mucho menos frecuente en los que sí mostraban síntomas de enfermedad.

Eran buenas noticias, pero había aún que encontrar qué es lo que esa variante, que llamaremos HLA-AS, por asintomática, podía estar haciendo para evitar los síntomas. Para averiguarlo, los investigadores hicieron un ingenioso experimento. Analizaron la forma en que los linfocitos T, extraídos antes de que se iniciara la pandemia de donantes de sangre que tenían la variante HLA-AS, reaccionaban con los péptidos del coronavirus SARS-CoV-2 presentados por esa variante.

Esto parece difícil de entender. Lógicamente, antes de la pandemia, no debería haber ningún linfocito T en ninguna persona que hubiera sido ya activado, y se hubiera convertido en un linfocito T memoria por los péptidos del virus SARS-CoV-2 presentados por la variante HLA-AS. Si estos péptidos eran solo propios del coronavirus SARS-CoV-2, puesto que ese virus no existía antes de que se iniciara la pandemia, no habría linfocitos T memoria capaces de reaccionar rápidamente frente a los antígenos derivados de él.

Sin embargo, sorprendentemente, no fue esto lo que los investigadores encontraron. Las personas con la variante HLA-AS, antes de la pandemia, ya tenían linfocitos T memoria que reaccionaban rápidamente contra los péptidos del coronavirus SARS-CoV-2 presentados por la variante HLA-AS. Esto quería decir que esos linfocitos T habían detectado un péptido del virus SARS-CoV-2 antes de que ese virus existiera. No podía ser. ¿O sí?

Pues sí, podía ser. Resulta que el coronavirus SARS-CoV-2 no es el único coronavirus que nos infecta. Existen otros coronavirus que causan el catarro común, que están relacionados con aquel, y que poseen en sus proteínas péptidos similares o incluso idénticos. Estos péptidos son muy eficazmente presentados a los linfocitos T por la molécula HLA-AS.

En consecuencia, las personas con esta variante HLA que han pasado un catarro común causado por un coronavirus relacionado con el SARS-CoV-2 poseen linfocitos T memoria, activados por el virus del catarro, que van a reaccionar con las moléculas HLA-AS cuando estas les presenten péptidos derivados, esta vez, del infame y pandémico coronavirus. En otras palabras, para las personas con la variante HLA-AS, el coronavirus causante del catarro funciona como una vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2. Las personas sin esa variante HLA-AS no pueden, por el contrario, ser “vacunadas” de forma natural contra el SARS-CoV-2 por los coronavirus que causan el catarro común. Están, por tanto, totalmente desprotegidas frente a este nuevo virus.

La vacunación natural realizada por el coronavirus del catarro parece ser la responsable de que las personas con la variante HLA-AS no desarrollen la enfermedad al ser infectadas por el coronavirus de la COVID-19. Aunque pueden resultar contagiadas, eliminan la infección con gran rapidez y sin mostrar síntomas apreciables gracias a sus linfocitos T memoria contra el catarro.

Estos resultados nos ilustran, en mi opinión, varios aspectos importantes. Uno de ellos es que podemos ver ahora cómo los virus y otros microorganismos han actuado sobre nuestro genoma durante cientos de millones de años para conformar las variantes de los genes HLA que poseemos. Claramente, por culpa del coronavirus causante de la pandemia, aquellas personas con la variante HLA-AS tienen ahora una cierta ventaja de supervivencia y de reproducción frente a las que no la poseen. Esto ejercerá, aunque solo sea mínimo, un efecto sobre la distribución de la frecuenta de los genes HLA en la población humana, que se traducirá en un también pequeño efecto sobre nuestra evolución como especie. En realidad, nuestra evolución ha sido conformada por una miríada de pequeños efectos como el que acabamos de describir.

Otra lección importante que podemos derivar de estos estudios es que las vacunas contra la COVID-19 funcionan, ya que existen incluso vacunas naturales gracias a otros virus relacionados. Sin embargo, las vacunas, derivadas de solo una o unas pocas proteínas del coronavirus no funcionarán igual de bien en todas las personas. Funcionarán mejor en aquellas personas con variantes de los genes HLA capaces de presentar bien a los péptidos derivados de las proteínas de la vacuna, pero funcionarán menos bien en las personas con variantes en los genes HLA que no presenten bien esos péptidos a los linfocitos T. Esto, entre otras cosas, explica por qué la eficacia de una vacuna no es nunca el 100%, ni mucho menos, y siempre quedan personas que no son protegidas contra la enfermedad a pesar de haber sido vacunadas. Tal vez sus variantes de los genes HLA no son idóneas para presentar a los linfocitos T los péptidos derivados de las proteínas utilizadas en la vacuna y esta no es capaz de activarlos ni de convertirlos en linfocitos T memoria de forma eficaz.

Para terminar, estudios como este deben ser útiles para espolear la realización de investigaciones más avanzadas para diseñar vacunas cada vez más personalizadas que resulten eficaces en la misma o similar proporción para cada uno de nosotros. En esto, a pesar de la dificultad, también radica la lucha por la igualdad entre todos, y más cuando, en este caso, la igualdad puede implicar la diferencia entre la vida y la muerte.

(Jorge Laborda 14/08/2023)

Referencia: https://www.nature.com/articles/s41586-023-06331-x

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