Nos encontramos en el año 2.000 después de Jesucristo. Todo el genoma se encuentra secuenciado por fuerzas investigadoras. ¿Todo? ¡No! Zonas del genoma pobladas por secuencias de letras rebeldes y obcecadas en repetirse múltiples veces resisten todavía al secuenciador. Tras duras batallas en las dos últimas décadas, todas esas zonas resistentes del genoma han sido finalmente vencidas y han librado la información de su secuencia de letras. Entre las más resistentes se encontraban amplias zonas que constituían gran parte del cromosoma Y, ese que solo poseen los hombres y que es responsable, entre otras cosas, del desarrollo de los órganos genitales masculinos y de la producción de espermatozoides. Vamos, de la perpetuación de la especie, sin ir más lejos.

Gracias a numerosos avances en la tecnología de secuenciación del ADN y también en el análisis y manipulación de ingentes cantidades de datos genómicos, un numeroso consorcio de investigadores y técnicos de laboratorio ha conseguido, por fin, la secuencia completa del cromosoma Y, que han publicado en la revista Nature. Esta información ofrece una nueva perspectiva de la evolución humana y de ciertos genes cuyas mutaciones pueden causar enfermedad o una condición debilitante en los hombres. Echemos pues un detenido vistazo al cromosoma Y a la luz de estos nuevos datos, que nos permitirá también comprender por qué el cromosoma Y ha sido el que más se ha resistido a ser completamente secuenciado.

Como sabemos, el cromosoma Y es uno de los dos cromosomas sexuales del genoma humano y de otros mamíferos. El otro cromosoma sexual es el X, el único empleado ahora por Twitter, si me permites la broma. Mientras el cromosoma X se encuentra presente en toda la población humana, el cromosoma Y está solo presente en el genoma de los hombres. Recordemos que, mientras las mujeres poseen dos cromosomas X y carecen de Y, los hombres poseen un solo cromosoma X, acompañado por el Y. La presencia de este cromosoma es lo que convierte en hombres a la mitad de la población durante su desarrollo embrionario. En ausencia del cromosoma Y, el patrón de desarrollo por defecto es el femenino.

Una de las razones de esto es que el cromosoma Y alberga al gen SRY, cuyo nombre deriva de las iniciales de Sex-determining region Y protein (proteína determinante del sexo Y). La proteína producida por este gen es la encargada de poner en marcha a los genes que van a ser capaces de generar durante el desarrollo embrionario órganos que no se encuentran en las hembras: los testículos. Se ha podido comprobar que la proteína SRY posee una región encargada de unirse a ciertas zonas del DNA y poner en marcha a los genes que van a generar los testículos. Mutaciones que inutilizan esta región producen un cambio de sexo durante el desarrollo de ratones de laboratorio. En esas condiciones, se generan hembras XY, en lugar de XX, ya que el cromosoma Y en esos animales no es capaz de activar el programa genético conducente a la generación de los testículos y de frenar, al mismo tiempo, el programa conducente a la generación de los órganos sexuales femeninos, lo cual también debe suceder durante el desarrollo de un organismo masculino.

Además del gen SRY, el cromosoma Y contiene varias copias de genes relacionados con la generación de espermatozoides en la vida adulta. Así pues, el cromosoma Y debe funcionar correctamente durante el desarrollo embrionario para generar los testículos, y debe también funcionar correctamente durante la vida adulta para que los testículos produzcan los espermatozoides. En este último caso, no es el gen SRY el responsable sino otros genes diferentes que se agrupan en una región denominada “factor azoospermia”, ya que mutaciones en ella pueden conducir a esa condición, es decir, a la ausencia de producción de espermatozoides.

Además de esos genes, el cromosoma Y contiene muchas regiones repetidas que no albergan necesariamente genes, es decir, son solo ADN que no contiene información para producir proteínas o ARNs. De hecho, el 85% de la secuencia de letras del cromosoma Y está formado por secuencias repetidas, en comparación con una media del 54% para otros cromosomas. Estas regiones pueden ser repeticiones en tándem, es decir, la misma secuencia de letras repetida múltiples veces, o pueden ser repeticiones invertidas, palíndromas, que se llaman, que son como los números capicúas, con los mismos dígitos del derecho y del revés. En este caso, las capicúas son las letras en el ADN, por ejemplo, la secuencia GATATAGGATATAG, que se lee igual en ambas direcciones y que podría repetirse decenas o centenas de veces en el cromosoma.

Curiosamente, a pesar de esas regiones con múltiples repeticiones, el cromosoma Y es bastante pequeño, y contiene solo alrededor de sesenta millones de letras. Esto es particularmente chocante cuando se sabe que el cromosoma X y el Y derivan de un cromosoma ancestral común que todavía no participaba en la determinación genética del sexo por aquella época, hace unos 170 millones de años. Mientras el cromosoma X se ha mantenido más o menos de la misma talla a lo largo de todo ese tiempo, y alberga unos 153 millones de letras, el cromosoma Y se ha ido haciendo cada vez más pequeño, a pesar de las repeticiones de letras en muchas zonas. La razón de esta evolución divergente entre dos cromosomas que derivan de un ancestro común no está clara, pero una posibilidad es que ambos cromosomas se hayan especializado en funciones diferentes. Mientras el Y se encarga de la generación de los órganos masculinos y de los espermatozoides, el X se ha ocupado de otras importantes cuestiones, entre las que se encuentran el funcionamiento adecuado del sistema nervioso y del sistema inmunitario.

La presencia de tantas regiones repetidas es lo que ha hecho al cromosoma Y tan difícil de secuenciar. La situación es análoga a la que tenemos que enfrentar para resolver un rompecabezas de una imagen con amplias regiones de cielo, o de mar, o de bosque y en el que la forma de las piezas que deben encajar para completar esas regiones es también similar. Resulta confuso elegir la pieza adecuada para que encaje en el lugar correcto, porque todas son muy parecidas. Algo similar sucede con las secuencias de letras repetidas, que no resultan fáciles de colocar en el lugar adecuado. Y es que la secuenciación de cualquier cromosoma debe hacerse en fragmentos, claro está. Es imposible secuenciar de corrido 60 millones de letras. Hay que romper el cromosoma Y en trocitos, adquirir la secuencia de todos ellos, y luego colocarlos en el orden correcto. Con tanta secuencia repetida, esto era una tarea imposible hasta hace poco. Ha sido necesario desarrollar técnicas de secuenciación que permiten obtener la secuencia de trozos más grandes de lo habitual, para, con esa información, colocar todos los trozos secuenciados en el orden correcto.

Las repeticiones de letras no son, sin embargo, baladíes en el caso del cromosoma Y. Estas repeticiones impiden que el cromosoma Y intercambie información con otros cromosomas, en particular con el cromosoma X, pero facilita que pueda intercambiar información con otras copias de sí mismo. Este intercambio de información permite que se generen cromosomas Y mejorados, o, al menos, que se eliminen mutaciones perniciosas. Esta situación es particularmente importante para el cromosoma Y, que siempre se encuentra solo a lo largo de las generaciones. Los otros cromosomas, incluido el X, sí cuentan con otro compañero en el genoma, con una pareja con la que pueden intercambiar información si es necesario reparar algún daño, aunque en el caso del cromosoma X esto solo pueda suceder en las mujeres. Sin embargo, el cromosoma Y debe ser capaz de repararse a sí mismo, él solito, y la acumulación de secuencias repetidas favorece este proceso.

Este fenómeno de intercambio de información consigo mismo genera no obstante una gran diversidad. Así, el análisis de 43 cromosomas Y de otros tantos hombres indica que es muy difícil que dos hombres tengan el mismo cromosoma Y. En otras palabras, este cromosoma es muy diverso en la población masculina, cuenta con muchísimas variantes. Para empezar, el cromosoma Y puede variar hasta dos veces en tamaño entre los distintos individuos, aunque esta variación se produce sobre todo en zonas que no contienen genes. Además, también se observa diversidad en la zona de los genes que participan en la generación de espermatozoides, en el factor de la azoospermia. Esto ya era conocido antes de conseguir la secuencia completa del cromosoma Y. Estas copias aseguran que al menos uno de los genes necesarios para la generación de los espermatozoides sea funcional, aunque no está claro que con solo una copia funcional sea suficiente para la correcta generación de espermatozoides.

La gran diversidad de cromosomas Y presentes en la población masculina es indicativa de que este cromosoma evoluciona con rapidez, probablemente porque está sometido a una elevada presión de selección, en particular, la derivada del éxito o fracaso reproductivo de los hombres. Las variaciones en el cromosoma Y pueden probablemente afectar a la tasa de fertilidad, a que los espermatozoides sean, por ejemplo, de mejor calidad, capaces de fecundar un óvulo con mayor probabilidad o eficacia. Obviamente, esta no es la única presión de selección ejercida sobre los hombres, pero es una importante. Esta presión determina que las variantes del cromosoma Y que confieran mayor fertilidad sean más frecuentes que otras en la población.

La variabilidad entre los cromosomas Y ofrece la posibilidad de analizar qué regiones de este son más conservadas entre ellos, lo que indicará que son las más importantes. En este sentido a este proyecto de investigación sobre el cromosoma Y humano se añade también el estudio de los cromosomas Y de los simios superiores, chimpancés, bonobos gorilas, orangutanes y gibones. Aunque este proyecto no está todavía completado, los datos preliminares indican que la similitud entre las secuencias del cromosoma Y de humanos y chimpancés, que compartieron un ancestro común hace 6 o 7 millones de años, es del mismo orden que la similitud en el resto de los cromosomas entre las secuencias de humanos y pollos, que compartieron un ancestro común hace trescientos millones de años. Esto da una idea de la velocidad con la que se produce diversidad en el cromosoma Y, pero, de nuevo, permitirá identificar con mayor seguridad aún las regiones de este cromosoma que son más similares entre todas las especies mencionadas, lo que indicará que deben ser regiones importantes, puesto que son conservadas a lo largo de la evolución. Es posible, por tanto, que en esas regiones se encuentren genes o zonas reguladoras fundamentales para la función de este cromosoma.

Y terminamos con la pregunta: ¿para qué puede servir toda esta información? Bien, desde el punto de vista utópico, es posible, que, gracias ella, podamos en el futuro curar enfermedades ligadas a mutaciones en el cromosoma Y, impedir la azoospermia, por ejemplo, o incluso avanzar en la lucha contra el cáncer, ya que el cromosoma Y alberga también algunos genes que influyen en el desarrollo de ciertos tumores. Desde el punto de vista distópico, en cambio, es posible igualmente que esta información sirva para generar una sociedad de mujeres igualitarias, en la que los hombres no sean finalmente necesarios ni para abrir frascos y sean, por ello, erradicados de la faz de la Tierra. Una sociedad en la que los espermatozoides, que se usarán solo para inseminación programada, se produzcan por testículos humanos artificiales generados en cerdos genéticamente modificados para ello, entre otras posibilidades igualmente atractivas. Lo que suceda finalmente dependerá de múltiples decisiones que, individual y colectivamente, la humanidad irá tomando, sin tener normalmente una idea correcta sobre sus implicaciones, como, en mi opinión, ha sido habitual a lo largo de la historia.

Y con esta pincelada, mezcla de humor y de advertencia, me despido de vosotros. Os deseo como siempre salud y felicidad, que los buenos anticuerpos y linfocitos os acompañen, y buena ciencia.

Referencia: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06457-y

(Jorge Laborda, 17/09/2023)

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