Hoy, os ofrezco una nueva entrega de Quilo Vintage, sobre un tema científico que a mí siempre me ha parecido intrigante: la capacidad que algunas especies poseen de regenerar un órgano cuando este ha sido dañado o seccionado. Como veremos, esta capacidad no está al alcance de cualquier especie, desde luego no está, por el momento, al alcance de la nuestra, pero comprender los mecanismos celulares, genéticos y moleculares que hacen la regeneración de órganos o extremidades posible en ciertas especies, tal vez permitirá conseguir esta capacidad también en nuestra especie.

Hace más de veinte años, en mayo de 2003, hablaba de este tema en el artículo que podéis leer aquí: Genes de la regeneración

¿Qué ha sucedido desde entonces? no demasiado.

Con respecto a la investigación sobre la regeneración de las perforaciones de las orejas de los ratones, nadie, tampoco nosotros, ha continuado con esta investigación, al menos para estudiar la función del gen DLK1. Sin embargo, sí se conoce hoy que uno de los mecanismos celulares involucrados en la cicatrización de las heridas es el dependiente de las moléculas receptoras llamadas Notch. Estos receptores Notch (N O T C H) son fundamentales en la comunicación entre las células madre, que siempre que se están dividiendo y generando células hijas deben comunicarse entre sí para saber qué tipo de célula hija deben generar y dónde deben dirigirse estas para completar un órgano o cerrar una herida. Pues bien, la investigación en las dos últimas décadas ha confirmado lo que mi grupo de investigación originalmente desveló, que el gen DLK1 es un regulador muy importante de la actividad de los receptores Notch. No es, por tanto, tan sorprendente que su funcionamiento aumente en procesos de regeneración.

Uno de esos procesos, que en esta ocasión los mamíferos no hemos perdido a lo largo de la evolución, es el proceso de regeneración del hígado. Este órgano puede volver a crecer, al menos parcialmente, tras una operación quirúrgica, una hepatectomía, que dicen los cirujanos, por ejemplo, para eliminar una zona afectada por un tumor. Si el hígado restante es sano y no hay otras complicaciones de salud, el órgano puede regenerarse hasta un 70% de la masa inicial, aunque eso depende de la cantidad de hígado enfermo retirado, de los cuidados postoperatorios y de otros factores, entre los que, sin duda, se encuentran factores genéticos, las variantes de genes de cada cual que favorecen o no la regeneración.

El proceso de regeneración hepática sí ha sido y sigue siendo muy estudiado, aunque dista mucho de poder ser comprendido en su totalidad y controlado. Un hallazgo más reciente que me ha llamado la atención es que, en ratones de laboratorio a los que se les ha extirpado una parte del hígado para estudiar su regeneración, las llamadas células esteladas, que son los principales depósitos de vitamina A en el hígado y realizan importantes funciones, aumentan el funcionamiento del gen DLK1 alrededor de 40 veces cuando el hígado vuelve a crecer. No hay duda de que este gen parece ser uno de los importantes en el proceso. Esto resulta interesante, particularmente en el hígado, porque una regeneración defectuosa genera fibrosis, una formación de tejido inadecuado, que impide la función correcta del órgano. Evitar esa fibrosis y permitir una regeneración sana del hígado es un objetivo terapéutico de interés.

¿Y qué hay del Axolote? Este anfibio, que se parece a una salamandra con una enorme cabeza y con agallas arborescentes que le salen desde su parte trasera como si fueran dos enormes orejas de tres picos, sigue siendo utilizado en laboratorios de todo el mundo para estudiar el proceso de regeneración de extremidades seccionadas. Sin embargo, los científicos deben enfrentarse a varios problemas con este animal. El primero es que es una especie en peligro de extinción, que no debería ser capturada en grandes números desde su hábitat natural para utilizarla en experimentación.

El segundo es que los ejemplares que se encuentran en los laboratorios derivan todos de una población inicial de axolotes muy pequeña, lo que ha generado una elevada consanguinidad en esa población dedicada a la investigación. Esto plantea varios problemas tanto científicos como de supervivencia, ya que la escasísima biodiversidad de esta población de axolotes por la ciencia los hace muy susceptibles a enfermedades de todo tipo. Una manera de intentar solucionar este problema sería realizar cruces entre ejemplares en cautividad y ejemplares salvajes, pero entonces es posible que agravemos el primer problema.

El tercero de los problemas no es precisamente menor, porque resulta que el genoma de este animal es más de diez veces mayor que el genoma humano. Nada menos que 32.000 millones de letras, cuando el nuestro tiene alrededor de 3.000. Recordemos que la secuenciación del genoma humano se ha completado este año, 2023. Así que podemos comprender que el gran tamaño del genoma del axolote dificulta mucho obtener el genoma completo de esta especie, que necesitaría de una intensa coordinación internacional y financiación importante para poder llevar la secuenciación a cabo. Claro que tal vez el coste fuera bien inferior al generado por la invasión de Ucrania. Sin duda la secuenciación de este genoma podría revelar importantes claves sobre los genes implicados en la regeneración de las extremidades seccionadas que los ejemplares de esta extraordinaria especie animal pueden realizar.

(Jorge Laborda, 25/09/2023)

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