Hace unos programas, Miguel Pocoví, como sabes, mi antiguo profesor de Bioquímica, nos ilustraba sobre el asunto de por qué a los humanos nos gusta tanto ingerir etanol, o alcohol etílico. Miguel nos decía que una de las hipótesis más razonables era la de que nos gusta el alcohol porque este se produce por fermentación de los azúcares en las frutas maduras, de las que nuestros ancestros extraían buena parte de las calorías y nutrientes que necesitaban. Esta es la llamada “hipótesis del mono borracho”. La presencia de alcohol, que podía ser olido por su volatilidad, era garantía de que las frutas habían madurado y contenían un alto contenido en azúcares. El alcohol en sí mismo es también una fuente de energía, ya que proporciona siete calorías por gramo, en comparación con los azúcares, que proporcionan cuatro calorías por gramo.
La utilidad energética del alcohol es posible porque el alcohol es metabolizado, es, de hecho, oxidado a ácido acético, el mismo ácido que encontramos en el vinagre. El ácido acético formado a partir del alcohol puede ser incorporado a las grasas y almacenado así en forma de triglicéridos, que luego se emplean para obtener energía.

La manera en que el alcohol es transformado en ácido acético requiere de dos etapas de oxidación. La oxidación de una molécula suele acompañarse por la incorporación de nuevos átomos de oxígeno, o por la eliminación de átomos de hidrógeno. En la primera etapa de la oxidación del etanol, esto es lo que sucede, se eliminan dos átomos de hidrógeno, lo que lo convierte en una nueva molécula, llamada acetaldehído. Esta transformación química es catalizada, como todo en la vida, por enzimas, en este caso por las enzimas llamadas alcohol deshidrogenasas, muy bien llamadas de este modo puesto que deshidrogenan el alcohol, es decir, le roban dos átomos de hidrógeno, como hemos dicho.

El acetaldehído sufre otro proceso de oxidación, en este caso con la incorporación de un átomo de oxígeno, para transformarse en ácido acético. Es este el que ya puede ser almacenado en las grasas. La reacción de oxidación del acetaldehído en ácido acético es catalizada por el enzima aldehído deshidrogenasa.

Resulta que la imposibilidad química de convertir en una sola reacción de oxidación al alcohol en ácido acético es la responsable de los efectos perniciosos de la ingesta de alcohol. La razón es que lo que daña al organismo es el acetaldehído, no el alcohol en sí mismo, ni tampoco el ácido acético. El acetaldehído es una molécula tóxica, reactiva, que puede unirse y modificar químicamente a una gran variedad de moléculas biológicas, y afecta de manera importante a su función. Como también nos explicaba Miguel, el acetaldehído puede incluso interferir con la síntesis o reparación del ADN, lo que puede causar cáncer. Esto es lo que explica por qué la ingesta de alcohol puede generarnos diversos tipos de tumores. El acetaldehído puede también afectar a la transmisión nerviosa y es el responsable de los efectos adictivos del alcohol en personas susceptibles. Como podemos ver, una adecuada velocidad de eliminación del acetaldehído y su rápida conversión en ácido acético es fundamental para minimizar los daños causados por la ingesta de alcohol.

Evolución antialcohólica

El recordatorio anterior viene a colación porque si el consumo de alcohol al ingerir fruta madura era generalizado en nuestros ancestros, esto generó una presión de selección sobre las variantes de los genes de la aldehído deshidrogenasa que produjeran enzimas más eficaces. En otras palabras, los individuos con mejores de estos enzimas serían favorecidos, al tener mayores probabilidades de supervivencia gracias a detoxificar el alcohol con rapidez y evitar sus efectos perniciosos, que pueden ser graves si uno vive saltando sobre las ramas de altos árboles y acaba borracho, siquiera un poco.

Lo anterior también sugiere que los individuos con mutaciones en el gen de la aldehído deshidrogenasa que la dejaran inactiva deberían hoy ser muy raros en la población humana. Estas mutaciones tendrían que haber sido eliminadas durante la evolución. Sin embargo, no es esto lo que sucede. Resulta que una mutación que inactiva el enzima es muy frecuente y se encuentra en más de quinientos millones de personas de descendencia asiática. ¿Por qué?

Además, la función de la aldehído deshidrogenasa también sugiere que solo las especies animales expuestas a la ingesta de alcohol, es decir, los animales frugívoros, tendrían genes para producir las enzimas aldehído deshidrogenasas. Las demás especies animales, al no ingerir alcohol, no tendrían necesidad de esos genes y estos no se encontrarían en su genoma. De nuevo, esto no es tampoco cierto. Un rápido vistazo a bases de datos de secuencia de ADN nos revela que animales tan poco frugívoros como el cocodrilo de agua salada australiano, las ballenas azules o los peces cebra también contienen genes para la aldehído deshidrogenasa. Esto indica que, aunque en nuestra especie y en las especies de monos frugívoros, los genes de las aldehído deshidrogenasas participan en la detoxificación del acetaldehído, estos genes deben estar ejerciendo otras funciones de importancia en otras especies aunque, las pobres, sean abstemias forzosas. ¿Qué función podría ser esta?

Ya he comentado en algunas ocasiones al hablar del sistema inmunitario que nuestro querido organismo, que tanto amamos por su belleza y dulzura es, en realidad, un territorio altamente tóxico para los microorganismos. Desde el momento en que uno de ellos penetra en su interior, es atacado sin piedad –menos mal– por una variedad de mecanismos y sustancias encaminados a destruirlo. Estas sustancias deben ser manejadas con cuidado, o su peligrosidad podría hacernos un daño excesivo a nosotros mismos.
Se ha descubierto que una clase de sustancias tóxicas producidas para combatir las infecciones bacterianas son los aldehídos. No precisamente el acetaldehído, sino otros aldehídos producidos por oxidación de alcoholes orgánicos. Las principales células productoras de estas sustancias son los macrófagos, células fundamentales de las defensas innatas, las cuales entre sus diversas funciones desempeñan también un importantísimo papel en la lucha química contra los microorganismos. Los macrófagos que han detectado y se han comido algunas bacterias desencadenan una reacción llamada explosión respiratoria, en la que generan potentes sustancias oxidantes que atacan a las moléculas bacterianas y las destruyen. En esta reacción de oxidación se generan aldehídos tóxicos para las bacterias, pero que resultan también tóxicos para nosotros mismos. Las enzimas aldehído deshidrogenasas presentes en las diferentes especies, ingieran o no alcohol, son las encargadas de que los aldehídos no se acumulen en exceso y se detoxifiquen por oxidación.

Siendo esto así, aparece entonces otra presión de selección en sentido opuesto. Contar con genes de aldehído deshidrogenasas demasiado eficaces podría ser perjudicial, al detoxificar a los aldehídos naturales demasiado rápidamente e impedir que estas sustancias ejerzan su acción antibacteriana. En poblaciones ancestrales en las que por la dieta que podían ingerir en su entorno las frutas y el alcohol eran escasos, las variantes de aldehído deshidrogenasa menos eficaces, o genes que funcionen menos intensamente y produzcan una menor cantidad de estos enzimas, serían beneficiosos, siempre, insisto, que no se ingiera alcohol.

Un numeroso grupo internacional de científicos, liderado por la Dra. Sarah Stanley, de la Universidad de California, explora si la anterior posibilidad podría ser cierta, lo que explicaría por qué las variantes menos eficaces de la aldehído deshidrogenasa, o mutaciones que la inactivan no habrían sido eliminadas por la evolución.

En primer lugar, los autores del estudio analizan si mutaciones en el gen de la aldehído deshidrogenasa 2, el más importante para detoxificar los aldehídos, están asociadas o no con las infecciones de tuberculosis. Como sabemos, la tuberculosis está causada por un bacilo que necesita ser combatido particularmente por la acción de los macrófagos. El estudio genético de miles de casos de tuberculosis en comparación con personas sanas indicó que una variante de la aldehído deshidrogenasa 2 menos eficaz protegía de esta enfermedad.

Los investigadores también analizan la cantidad de aldehído deshidrogenasa producida por los macrófagos durante el curso de una infección. En apoyo de la idea de que este enzima interfiere con la actividad toxica de estas células, los investigadores comprueban que los macrófagos disminuyen la producción de aldehído deshidrogenasa cuando han detectado a las bacterias y desencadenan la lucha contra ellas. De esta manera, los macrófagos potencian su capacidad tóxica antibacteriana manteniendo altas concentraciones de aldehídos.

Pero, ¿es verdad que los aldehídos producidos por los macrófagos pueden matar a la bacteria Mycobacterium tuberculosis, causante de esta enfermedad? Los investigadores aíslan o sintetizan los aldehídos producidos por los macrófagos y exponen a las bacterias a ellos. En efecto, estas sustancias les resultan mortales. Por tanto, de nuevo, parece ser importante no eliminar demasiado deprisa a los aldehídos producidos por los macrófagos o, de otro modo, no tendrán tiempo de ejercer su efecto bactericida. Esto favorecería a los individuos con variantes menos eficaces de la aldehído deshidrogenasa 2, que estarían mejor protegidos, al menos contra ciertas infecciones.

Por último, para intentar conseguir una prueba más sólida aún en favor de su hipótesis, los autores generan ratones genéticamente modificados que carecen del gen de la aldehído deshidrogenasa 2. Con estos ratones, estudian si son más o menos susceptibles de lo normal a la infección por el bacilo causante de la tuberculosis. Lo que encuentran es que los ratones carentes del gen de la aldehído deshidrogenasa 2 están protegidos contra la infección por este bacilo, y también protegidos de la infección por otras especies bacterianas susceptibles a la acción de los aldehídos producidos por los macrófagos.

En resumen, este estudio ofrece una interesante explicación al hecho de que las variantes menos eficaces o inactivas de la aldehído deshidrogena pervivan todavía hoy en la especie humana y no hayan sido eliminadas de la población. También sugiere que la ingesta de alcohol, en cantidad siempre moderada, resulta que es verdad que desinfecta, aunque no por sus efectos directos, sino indirectamente al generarse acetaldehído. Mantener un cierto nivel de acetaldehído tras ingerir alcohol pudo resultar beneficioso para controlar las infecciones en nuestros ancestros frugívoros, y añade otra razón, además de la dietética, a por qué nos gusta el alcohol a los humanos. Sin embargo, no vayamos a pensar que podemos curarnos de las infecciones bebiendo más alcohol. Esa patética excusa para beber no te ayudará, y te hará más mal que bien.

Referencia: https://doi.org/10.1101/2023.08.24.554661

(Jorge Laborda 06/11/2023)

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