Estos días la prensa, radio y televisión han destacado la noticia de que Sanidad ha aprobado “la vacuna contra el colesterol”, aunque en realidad no es una vacuna. Al igual que las principales vacunas de la Covid-19, el principio activo de este tratamiento es un RNA, que se denomina Inclisirán, y que, en este caso, en lugar de producir una proteína como antígeno de la vacuna, disminuye la producción de una proteína hepática conocida por las siglas PCSK9 (del inglés: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9).

El colesterol es necesario para la formación de nuestras membranas celulares, síntesis de hormonas esteroides, ácidos biliares,…, pero cuando en nuestra sangre hay un exceso, al igual que el agua que contiene mucha cal atasca las tuberías, el colesterol atasca en este caso nuestras arterias, bloqueándolas y causando las terribles enfermedades cardiovasculares, tales como infartos de miocardio. A diferencia de los hidratos de carbono, proteínas o grasas, el colesterol es una molécula que no podemos destruir en el metabolismo, y la única forma de eliminar su exceso es o bien convertirlo en hormonas y ácidos biliares (pero eso solo es una pequeña cantidad), o que el hígado lo capte y lo elimine al intestino a través de la bilis. Una de las proteínas que está implicada en la captación del colesterol por el hígado es la PCSK9 y esta es la responsable de que aumente el colesterol “malo” o LDL. Por el contrario, cuando se impide la formación de PCSK9 se consigue reducir la concentración del colesterol sanguíneo. (JL) Esto es así porque PCSK9 disminuye la cantidad de receptores para las LDL que poseen las células del hígado.

Hay que reconocer que este nuevo tratamiento es una gran noticia en la lucha contra las enfermedades cardiovasculares, porque basta una inyección cada seis meses para conseguir reducciones de colesterol extremadamente beneficiosas. Sin embargo, cabe recordar que lo importante es mantener “a raya” la cantidad de la proteína PCSK9 en el hígado, independientemente de la forma en que se haga y, de hecho, ya desde 2015, existen otros tratamientos con anticuerpos monoclonales frente a esta proteína que son muy efectivos para bajar la cifra de colesterol. Estos medicamentos, de nombre comercial Evolocumab o Alirocumab, se administran mediante inyección cada quince o treinta días. La ventaja del Inclisirán respecto a los tratamientos anteriores es que solo se requieren dos inyecciones anuales.

Los tratamientos basados en la reducción de PCSK9 son fundamentales, en especial para los pacientes denominados de alto riesgo, como son los que ya han sufrido un infarto de miocardio, a quienes se recomienda, en algunos casos, reducir el colesterol “malo” por debajo de 50 mg/dL de plasma sanguíneo, una cifra muy difícil de alcanzar con dieta y medicación oral. Por lo tanto, el descubrimiento de PCSK9, conocer su función y mecanismo de acción, ha sido la clave para conseguir estos fármacos tan efectivos. Vamos a relatar brevemente cómo se descubrió este gen y veremos que en ciencia es importante ser pionero y tomar iniciativas. Siempre he tenido en mi decálogo el consejo del Padre Benito Jerónimo Feijoo (1676-1764): “Es más provechoso empezar a caminar con la luz crepuscular, que esperar pacientemente a que salga el Sol”, todo lo contrario del “No por mucho madrugar, amanece más temprano”.

Durante la segunda mitad de la década de los 90 del siglo pasado, nuestro grupo de Investigación del Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Celular de la Universidad de Zaragoza estaba interesado en conocer las causas por las cuales determinados pacientes tenían un colesterol extremadamente alto, y por qué esta peculiaridad se heredaba de padres a hijos, lo que se denomina hipercolesterolemia familiar. Habíamos conseguido identificar en familias la causa de estas características. Estas se debían a mutaciones en un gen de un receptor de reconocía el colesterol “malo” o LDL y que se denomina receptor de las LDL, RLDL, o a mutaciones en otro gen que producía la proteína que era la que reconocía este receptor, APOB. Nuestro interés primordial se centraba en conseguir identificar las mutaciones que producían este anómalo aumento del colesterol en la sangre en vistas a diseñar una herramienta que nos permitiera diagnosticar inequívocamente esta enfermedad. Sin embargo, buscando mutaciones en esos dos genes, no conseguíamos identificar en todas las familias el defecto genético que producía el aumento de colesterol. Por lo tanto, nuestra hipótesis era que, aparte de los dos genes conocidos, había otro u otros genes que causaban la hipercolesterolemia en esas familias.

Por aquella época, acudíamos regularmente a los congresos internacionales presentando nuestros resultados, y en uno de ellos coincidimos con dos investigadoras francesas del Hospital Necker de París, Mathilde Varret y Catherine Boileau, que se habían encontrado con el mismo problema, es decir habían estudiado a familias con el colesterol elevado y no conseguían identificar el defecto genético. Así que decidimos aunar esfuerzos, colaborando en la búsqueda de un tercer gen responsable de la subida de colesterol. Por ello solicitamos la colaboración de otros investigadores en este campo y barrimos los distintos cromosomas con marcadores genéticos en todos los miembros de esas familias en busca de ese gen. Quiero recordar que en esa época todavía no se disponía de la secuenciación del genoma humano. El resultado del estudio, sin entrar en detalles, fue que conseguimos identificar y acotar una zona del cromosoma 1 en la cual se localizaba un tercer gen responsable de la hipercolesterolemia familiar, pero en esta región había un gran número de genes y no sabíamos cuál de ellos podía ser el responsable. Los resultados de este estudio los publicamos en el año 1999 en la revista American Journal of Human Genetics (1).

Nuestro grupo siguió su camino en la identificación de mutaciones causantes de la hipercolesterolemia familiar y conseguimos desarrollar un ”chip”, denominado “Lipochip”, que fue comercializado en el año 2004. Este dispositivo fue el primero, a nivel mundial, que analizaba múltiples mutaciones a la vez y permitió identificar a miles de personas que tenían este defecto genético, beneficiándose de un tratamiento que conseguimos que fuese gratuito para estos pacientes, y mejorar sensiblemente su esperanza de vida (2). Pero esto es, como dirían los ingleses: “Pan para otro sándwich”.

El eslabón perdido.

En febrero de 2003, Nabil Seidah, un bioquímico de origen egipcio, del Clinical Research Institute de Montreal en Canadá, y sus colaboradores, publicaron un artículo en el que comunicaban el descubrimiento de una proteína enigmática (3). Seidah había estado trabajando en una clase de enzimas conocidas colectivamente como proproteínas convertasas. Estas enzimas escinden los precursores proteicos inactivos en proteínas maduras activas, lo que es fundamental para regular determinados procesos biológicos. Estos investigadores habían identificado lo que parecía un nuevo miembro de esta familia, que denominaron Convertasa 1 Regulada por Apoptosis Neural (acrónimo en inglés NARC-1).

Sin embargo, no sabían qué función desempeñaba su proteína, sin embargo los investigadores canadienses se dieron cuenta de que la posición que ocupaba su gen coincidía con la que nosotros habíamos publicado cuatro años antes, y resaltaban en la discusión de su artículo lo siguiente: “Cabe señalar, que la localización de NARC-1 en el cromosoma humano 1p33–34.3 se encuentra cerca de donde se identificó el locus principal (FH3) para la hipercolesterolemia autosómica dominante ubicado en 1p34.1-p32 (referenciando nuestro artículo)”. Tras publicar su artículo, Nabil Seidah se puso en contacto con Catherine Boileau en el Hospital Necker y le dijo que pensaba que NARC-1 podría ser el gen que estábamos buscando, Catherine le respondió: “Estás loco, no puede ser”. Nabil le apostó una botella de champán a que tenía razón; al cabo de dos semanas, Catherine le devolvió la llamada a Seidah y le dijo: “Te debo tres botellas”.

Comprobar que NARC-1 coincidía con el tercer gen que producía el aumento de colesterol, fue bastante rápido, y en el mes de junio del 2003 ya salía publicado el artículo conjunto de las investigadoras francesas y los canadienses en la prestigiosa revista Nature Genetics (4). A pesar de las protestas de Nabil y de Catherine, los editores de la revista dieron, tanto al gen como a su proteína, un nuevo nombre que encajaba mejor con la nomenclatura estándar: Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9 (PCSK9), que es como se conoce a este gen en la actualidad.

Una vez identificado el gen y la estructura de la proteína PCSK9, se consiguió conocer su función, y se demostró que PCSK9 es una proteína con dos caras como las del dios Jano, es decir, las mutaciones que hacen a la proteína más activa producen un aumento del colesterol; por el contrario, aquellas que la inactivan causan descensos de colesterol. Esto hace que las personas que las heredan de sus padres tengan escasa enfermedad coronaria (5,6). La causa de este efecto es consecuencia de que la proteína PCSK9 regula la cantidad de receptores RLDL que captan el colesterol “malo” para ser eliminado por el hígado. Viendo cómo actúa esta proteína y su importancia, se desarrollaron los medicamentos basados en inactivarla, primero fueron los anticuerpos monoclonales neutralizantes para disminuir la concentración de PCSK9 en el hígado y de esta forma eliminar el colesterol malo. En segundo lugar, se desarrollaron los RNA de interferencia que impiden que se forme la proteína, produciendo una bajada muy significativa del colesterol con tan solo dos inyecciones al año, la mal denominada “vacuna contra el colesterol” (7-9).

Según la Real Academia Española de la lengua, determinismo puede tener varios significados, uno es “que todos los acontecimientos, y en particular las acciones humanas, están unidos y determinados por la cadena de acontecimientos anteriores”. Por lo tanto, creo que esos tratamientos tan efectivos para bajar el colesterol han sido consecuencia de un determinismo, ya que todos los acontecimientos que hemos relatado están unidos y determinados por la cadena de acontecimientos anteriores. La localización del gen de PCSK9 en el cromosoma 1 y acotar su locus fue determinante para que hoy podamos disponer de estos tratamientos tan efectivos.

Miguel Pocoví (03/12/2023)

Referencias.

1.- Varret M, Rabès JP, Saint-Jore B, Cenarro A, Marinoni JC, Civeira F, et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32. Am J Hum Genet. 1999 May;64(5):1378-87. doi: 10.1086/302370. PMID: 10205269; PMCID: PMC1377874.
2.- Tejedor D, Castillo S, Mozas P, Jiménez E, López M, Tejedor MT, et al. Reliable low-density DNA array based on allele-specific probes for detection of 118 mutations causing familial hypercholesterolemia. Clin Chem. 2005 Jul;51(7):1137-44. doi: 10.1373/clinchem.2004.045203.
3.- Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Feb 4;100(3):928-33. doi: 10.1073/pnas.0335507100.
4.- Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6. doi: 10.1038/ng1161. PMID: 12730697.
5.- Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1264-72. doi: 10.1056/NEJMoa054013. PMID: 16554528
6.- Awan Z, Baass A, Genest J. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): lessons learned from patients with hypercholesterolemia. Clin Chem. 2014 Nov;60(11):1380-9. doi: 10.1373/clinchem.2014.225946.
7.- Bergeron N, Phan BA, Ding Y, Fong A, Krauss RM. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition: a new therapeutic mechanism for reducing cardiovascular disease risk. Circulation. 2015 Oct 27;132(17):1648-66. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016080. PMID: 26503748.
8.- Khvorova A. Oligonucleotide therapeutics – a new class of cholesterol-lowering drugs. N Engl J Med. 2017;376(1):4-7. doi: 10.1056/NEJMp1614154
9.- Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519. doi: 10.1056/NEJMoa1912387.