Probablemente, alguna vez una médico o enfermero te ha golpeado suavemente en la parte inferior de la rodilla con un pequeño martillo para estimular un reflejo. Este reflejo, consistente en una contracción muscular involuntaria que desencadena una patadita, recibe el poco imaginativo nombre de reflejo de estiramiento muscular y es la respuesta muscular más rápida frente a estímulos mecánicos.
El reflejo se desencadena porque, al golpear con suavidad el llamado tendón patelar —situado bajo la patela de la rodilla— este transmite la tensión al músculo cuádriceps, localizado en la parte superior del muslo. Este músculo, como muchos otros músculos esqueléticos, posee entre sus fibras musculares, protegido por una cápsula de tejido conectivo, un centro sensorial capaz de detectar las contracciones o estiramientos y de desencadenar una reacción para compensarlos. Por la forma que posee, este núcleo se denomina el huso neuromuscular.
Los husos neuromusculares poseen una estructura adaptada para detectar los cambios en la longitud de los músculos que se producen con la relajación y contracción de estos. La información detectada es transmitida al sistema nervioso central mediante fibras nerviosas. Esta información es indicativa de la posición del propio cuerpo, y es utilizada por las neuronas motoras para gestionar las contracciones y relajaciones musculares que permiten la realización coordinada de diferentes movimientos corporales. Dependiendo de la finura del movimiento que debe ser controlado, los músculos vienen equipados con mayor o menor densidad de husos musculares. Así, los músculos de las manos están muy bien equipados con ellos, mientras que los músculos de la espalda solo tienen uno, o algunos incluso carecen de huso neuromuscular.
Gracias a los husos neuromusculares, los músculos informan al sistema nervioso de lo que hacen y este envía órdenes a los músculos para que moderen lo que están haciendo. La situación es análoga a la que se produce en cualquier circunstancia en la que haya que controlar algún proceso en tiempo real: es necesario recibir información, procesarla continuamente, y reaccionar adecuadamente frente a ella. Considera si no lo que sucede cuando alguien se duerme al volante de su vehículo. Evidentemente, deja de recibir información de su posición en la calzada, de procesarla en tiempo real, y de dar una respuesta adecuada, con lo que pierde el control del vehículo. Análogamente al proceso de control de la trayectoria de un vehículo, el sistema nervioso está controlando continuamente los movimientos de los músculos esqueléticos gracias a que estos le envían información desde los husos neuromusculares.
Para dejarlo más claro, al moverse el músculo, el huso neuromuscular desencadena la emisión de señales nerviosas «de salida» (llamadas aferentes) hacia el sistema nervioso central, el cual las procesa y envía de regreso al músculo señales nerviosas «de entrada», que modulan de forma precisa la contracción muscular. El circuito cerrado de comunicación músculo–sistema nervioso hace así posible la coordinación de los movimientos musculares.
Nuevas células al huso
Hasta hace muy poco cuando escribo estas líneas, en diciembre de 2024, se pensaba que los husos neuromusculares estaban compuestos por cuatro tipos de células. El primer tipo son células musculares que detectan cambios de longitud en el musculo; el segundo, células musculares que detectan ausencia de movimiento en el músculo; el tercero, neuronas que envían señales al sistema nervioso central; y el cuarto, neuronas que reciben señales de este sistema y controlan la contracción muscular. Sin embargo, un sorprendente quinto tipo de célula acaba de ser identificado en el huso neuromuscular por un grupo de investigadores que trabajan en Inglaterra, Dinamarca e Italia. Este quinto tipo de célula no es otro que macrófagos del sistema inmunitario. Sí, nuestro querido sistema inmunitario también parece participar en el control de los movimientos musculares. Vaya sorpresa.
La razón principal de este descubrimiento es que muchos aspectos del funcionamiento de los husos neuromusculares no estaban claros, en particular los mecanismos moleculares que participan en su función. Para intentar obtener más información sobre ellos, los científicos decidieron realizar una investigación profunda de los husos neuromusculares utilizando las tecnologías más avanzadas ahora disponibles.
Los investigadores comenzaron por secuenciar los RNAs mensajeros que se encontraban en los husos neuromusculares. La secuencia de los RNA de estos, en comparación con la de las fibras musculares puras, daría información sobre los genes concretos que estaban funcionando en las células que forman los husos, pero no en el resto de las células del músculo.
Al analizar los resultados, los investigadores detectaron muchos genes que esperaban encontrar, como los relacionados con las neuronas y axones, con la transmisión sináptica neuromuscular, etc. Sin embargo, junto con esos genes esperados, se encontraron con la presencia de genes inesperados que, además, eran propios de células del sistema inmunitario.
Ante este sorprendente hallazgo, los investigadores decidieron estudiar con mucho detalle los tipos de células que forman el huso. Para ello utilizaron anticuerpos que detectan un tipo u otro de célula particular: nerviosa, muscular, o del sistema inmunitario. Entre estos últimos anticuerpos, utilizaron varios capaces de detectar células del sistema inmunitario concretas, como macrófagos, células dendríticas, células natural killer, neutrófilos o linfocitos B y T. Este análisis reveló la presencia de macrófagos de un tipo concreto en la proximidad de los husos neuromusculares.
La investigación de estos macrófagos, el tipo de genes que tenían funcionando, reveló que no se trataba de macrófagos que pasaban por ahí, patrullando el organismo en busca de algún potencial microrganismo invasor, sino que se trataba de macrófagos residentes, es decir, macrófagos que una vez generados, se dirigen a los husos neuromusculares para residir en su proximidad. ¿Qué estaban haciendo esos macrófagos entonces, si no realizaban labores defensivas contra microorganismo alguno?
Macrófagos neurotransmisores
Para estudiar su función, los investigadores aislaron a los macrófagos de los husos neuromusculares del resto de las células que los forman y analizaron los genes que tenían activos secuenciando sus RNAs mensajeros. Estos RNAs fueron comparados con los de macrófagos que residen en otros tejidos u órganos, como el pulmón, el corazón o el nervio ciático. Los resultados de este análisis comparativo revelaron que los macrófagos de los husos neuromusculares no son macrófagos al uso, —perdón por el juego de palabras—, sino que tienen genes funcionando que no son propios de los macrófagos que desempeñan funciones defensivas. Al contrario, los macrófagos del huso neuromuscular tienen funcionando genes conocidos asociados con la contracción muscular y la actividad de las conexiones sinápticas. En particular, este análisis reveló la actividad de genes que participan en el metabolismo, producción, transporte y liberación de un importante neurotransmisor: el llamado glutamato. Este neurotransmisor es esencial para el funcionamiento de las sinapsis neuromusculares.
Si estos macrófagos participan en el control de la contracción muscular, es de esperar que su estimulación la cause o la module de alguna manera. Utilizando diversas técnicas, los investigadores comprueban que la estimulación de los macrófagos de los husos neuromusculares causa la contracción muscular en milisegundos, un tiempo que se encuentra en el rango de respuesta del reflejo de estiramiento muscular. Esto indica que la activación de esos macrófagos resulta en una rapidísima activación de las neuronas motoras. Por otra parte, la inhibición de la actividad de estos macrófagos disminuye en gran medida la intensidad del reflejo de estiramiento muscular. Así pues, todo indica que esos macrófagos son absolutamente necesarios para el normal funcionamiento de los husos neuromusculares.
¿Cómo afectan los macrófagos a la actividad de las neuronas motoras que participan en el reflejo de estiramiento muscular? Puesto que los análisis anteriores habían indicado que los macrófagos tenían genes funcionando relacionados con la actividad del neurotransmisor glutamato, los investigadores analizaron si los efectos de los macrófagos sobre este neurotransmisor podrían ser la explicación.
En una serie de experimentos, los científicos revelan que los macrófagos del huso neuromuscular producen elevadas cantidades del enzima glutaminasa. Este enzima está implicado en la conversión del aminoácido glutamina en el neurotransmisor (y también aminoácido) glutamato. La glutamina es liberada en elevadas cantidades por las células musculares cuando se contraen y es, a continuación, incorporada por los macrófagos y utilizada como materia prima para la producción de glutamato, que es liberado cuando es necesario para estimular la actividad de las neuronas motoras.
La anterior no es la única función desempeñada por los macrófagos del huso neuromuscular, ya que estos son capaces de estimular en las neuronas sensores del huso el funcionamiento de genes relacionados con la contracción muscular. Este hallazgo llevó a los investigadores a estudiar si ratones manipulados genéticamente para contar con una cantidad menor de macrófagos en los husos neuromusculares veían sus capacidades locomotoras disminuidas. Esto fue, en efecto, lo que comprobaron en un conjunto de experimentos con los que exploraron las capacidades natatorias de ratones normales y de los que contaban con menor funcionalidad de macrógrafos en el huso neuromuscular.
Este extenso trabajo, publicado en la revista Nature, proporciona extraordinaria evidencia en favor del asombroso hallazgo de que los macrófagos participan en el control de la actividad muscular y de la locomoción en general. El descubrimiento pone de manifiesto que el sistema nervioso y el sistema inmunitario están aún más relacionados de lo que se pensaba. Por supuesto, esto vierte implicaciones sobre el papel que inmunodeficiencias, o tratamientos inmunodepresivos pueden ejercer sobre el funcionamiento muscular. De acuerdo con los investigadores, su hallazgo puede ser relevante para el tratamiento de condiciones en las que el tono las contracciones musculares está afectado, como traumas en la médula espinal, distrofia muscular, daño nervioso y también la diabetes.

Referencia:
Yan Y, Antolin N, Zhou L, Xu L, Vargas IL, Gomez CD, Kong G, Palmisano I, Yang Y, Chadwick J, Müller F, Bull AMJ, Lo Celso C, Primiano G, Servidei S, Perrier JF, Bellardita C, Di Giovanni S. Macrophages excite muscle spindles with glutamate to bolster locomotion. Nature. 2024 Dec 4. doi: 10.1038/s41586-024-08272-5. Epub ahead of print. PMID: 39633045.

Jorge Laborda (24/01/2025)

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