En el episodio anterior de Quilo de Ciencia in memoriam, el Dr. Francisco Grande Covián nos explicó unos experimentos pioneros realizados por el médico y fisiólogo francés Magendie. En estos experimentos, Magendie ponía en evidencia la existencia de un nutriente fundamental de naturaleza grasa que hoy conocemos como vitamina A. Además, los experimentos indicaban que este componente necesitaba también de nutrientes proteicos para resultar eficaz, ya que la alimentación de perros exclusivamente con mantequilla, un alimento con abundante vitamina A, pero muy escaso en proteínas, conducía a la aparición de los mismos síntomas que los que se observaban en el caso de alimentar a estos animales exclusivamente con azúcar, que carece de esta vitamina.
En la segunda parte de su artículo dedicado a la memoria de Magendie, publicado en el libro La alimentación y la Vida, el Dr. Grande Covián nos relata los descubrimientos científicos que permitieron explicar las agudas observaciones de este médico francés. Estos descubrimientos explican finalmente por qué una correcta alimentación con proteínas de calidad es fundamental para evitar la deficiencia de vitamina A, la cual puede producirse incluso si se ingieren cantidades adecuadas de la misma. Os dejo con las más que curiosas explicaciones del Dr. Grande Covián, pero tened en consideración que, aunque son sus palabras, no es él quien os habla, sino solo su voz y su estilo recuperados con el empleo de inteligencia artificial, y con el trabajo y la colaboración de la Fundación Grande Covián, Ángel Rodríguez Lozano y quien os habla.

Artículo de Grande Covián – Segunda parte

El transporte de la vitamina A en el organismo y su relación con la nutrición proteica

En 1968, Kanai, Raz y Goodman identificaron en el plasma sanguíneo humano una proteína fijadora de retinol (Retinol Binding Protein, o RBP), encargada del transporte de la vitamina A, en su forma alcohólica, desde su depósito hepático a los tejidos. El conocimiento de esta proteína, y el de su papel en el metabolismo de la vitamina A, ha progresado considerablemente desde entonces.
Un simposio organizado por el Instituto Americano de Nutrición, con motivo de la reunión anual de la Federación de Sociedades Americanas de Biología Experimental de 1979, presidido por el doctor D. S. Goodman, contiene extensa y documentada información acerca del mecanismo de transporte y almacenamiento de la vitamina A en el organismo animal. A él debe dirigirse el lector que desee completar la información, necesariamente limitada, que me propongo presentar aquí.
La RBP es una cadena polipeptídica con un peso molecular de 21.000 dáltones y un solo punto de fijación para la molécula de retinol.
La mayor parte de la RBP del plasma circula combinada con retinol (holoretinol), y su concentración en el plasma de sujetos normales es del orden de 40 a 50 microgramos por mililitro.
El complejo RBP-retinol circula a su vez asociado a la prealbúmina, en proporción molar uno a uno. La molécula de prealbúmina es un tetrámero simétrico, compuesto por cuatro subunidades idénticas, y un peso molecular de 54.980 dáltones. Se conoce su secuencia de aminoácidos y su estructura tridimensional. Las cuatro subunidades de la prealbúmina forman un canal central en el que se aloja una molécula de tiroxina (T4, la hormona tiroidea). Los puntos de fijación para la T4 y la RBP son independientes, y la fijación del retinol a la RBP es estabilizada por la formación del complejo proteína-proteína con la prealbúmina, cada una de cuyas subunidades se supone que contiene un punto de fijación para la RBP.
La RBP de varias especies animales (rata, mono, cerdo, perro, conejo y pollo) ha sido estudiada. Se trata en todos los casos de una proteína de peso molecular aproximado de 20.000 dáltones, que fija una molécula de retinol por molécula de proteína, y circula asociada a una molécula proteica de mayor tamaño molecular, y estructura tetramérica semejante a la de la prealbúmina humana.
Los estudios inmunológicos indican que la RBP posee una notable especificidad. La RBP de distintos primates reacciona con los anticuerpos para la RBP humana, pero no con el suero anti-RBP de rata. Se ha observado una ligera reactividad del suero canino con el antisuero para la RBP humana.
Las medidas de RBP en diversas enfermedades de la especie humana no han demostrado en ningún caso la total desaparición de la misma. En las enfermedades hepáticas se ha observado un marcado descenso de las concentraciones plasmáticas de RBP y de vitamina A, verosímilmente debidas a una disminución de la síntesis proteica en el hígado. Por el contrario, se han observado niveles elevados de RBP y de vitamina A en pacientes con enfermedad renal crónica.
Debido a su pequeño tamaño molecular, la escasa cantidad de RBP libre que existe en el plasma es filtrada en el glomérulo renal y degradada en el túbulo, constituyendo la principal ruta catabólica de la RBP. En cambio, el complejo RBP-prealbúmina, debido a su mayor tamaño molecular, no es filtrado en el glomérulo.
De particular interés para nuestros comentarios son los estudios acerca de las concentraciones de RBP y vitamina A en sujetos con desnutrición calórico-proteica. Los estudios realizados por el grupo de Goodman en diversos países han demostrado bajas concentraciones de RBP y de vitamina A en sujetos que padecían desnutrición calórico-proteica, aun cuando algunos de ellos recibían cantidades de esta vitamina que fueron consideradas adecuadas. Estas observaciones son resumidas por Smith y Goodman (en 1979) como sigue: «En estos pacientes, los bajos niveles plasmáticos de vitamina A son el reflejo de un defecto en la liberación de RBP por el hígado debido a la producción defectuosa de la misma. En el estudio realizado en Egipto, por ejemplo, se seleccionaron niños que padecían malnutrición calórico-proteica, pero que no mostraban síntomas de deficiencia de vitamina A. Cuando se administró a estos pacientes una dieta rica en calorías y proteínas, pero no vitamina A, sus niveles plasmáticos de RBP y de vitamina A se elevaron, volviendo a la normalidad.»
Es abundante la literatura que describe resultados semejantes a los que acabo de mencionar. Así, el estudio de Olson en Tailandia (en 1975) muestra que los niños afectados de malnutrición calórico-proteica tienen bajos niveles plasmáticos de vitamina A, y que un 30 por 100 de ellos manifiestan signos de deficiencia de dicha vitamina. La concentración media de RBP en plasma era de 24 microgramos por mililitro en un grupo de niños con marasmo, y de 13 microgramos por mililitro en un grupo de niños con kwashiorkor marasmático.
Del mismo modo, el excelente estudio de Venkataswamy y colaboradores (en 1977) en un grupo de niños con desnutrición calórico-proteica y manifestaciones de xeroftalmia, demuestra la necesidad de administrar proteínas para normalizar la síntesis de RBP y el transporte de retinol. Los autores concluyen en que estos niños necesitan la administración de proteínas que les permita sintetizar RBP antes de que el transporte de retinol pueda normalizarse.
La experimentación animal ha demostrado que la calidad de las proteínas es también importante, en cuanto respecta a su capacidad para inducir la síntesis de RBP. Las ratas alimentadas con una dieta pobre en proteínas, que contenía proteína de soja (y suficiente cantidad de vitamina A), mostraron una reducción del 10 por 100 en la RBP circulante. Las alimentadas con una dieta semejante, conteniendo proteína de arroz, mostraron una reducción del 32 por 100. La proteína de arroz, suplementada con lisina y metionina, permitía el restablecimiento de los niveles normales de RBP (Muhilal y Glover, 1974).
Comentario final
No creo necesario añadir más para justificar la creencia de que el estudio de Magendie objeto de estos comentarios no sólo constituye el primer ejemplo conocido de la producción experimental de las lesiones oculares debidas a la carencia de lo que hoy llamamos vitamina A, consecutiva al consumo de una dieta desprovista de dicha vitamina. Es también un ejemplo de la producción experimental de tales lesiones en el animal alimentado con una dieta abundante en vitamina A, pero desprovista de proteínas. En este caso, como hemos visto, las manifestaciones oculares de avitaminosis A son explicables por un defecto en la síntesis hepática de la proteína transportadora de retinol (RBP), consecutiva a la falta de proteínas en la dieta.
En resumen, pues, Magendie merece ser recordado por la producción experimental de avitaminosis A, noventa años antes de que ésta fuese producida por otros autores empleando dietas artificiales.
Pero debe ser recordado, también, como el primer investigador cuyos estudios demostraron que es posible observar manifestaciones oculares de avitaminosis A en la deficiencia proteica debidas a insuficiente síntesis de RBP, ciento cincuenta años antes de que pudiésemos comprender el delicado mecanismo regulador del transporte de dicha vitamina en el organismo animal.
Es de notar que en la literatura referente al transporte de retinol no he encontrado mención alguna de la observación de Magendie. Tengo por seguro que el doctor Goodman y sus colaboradores, quienes tan importante papel han desempeñado en el descubrimiento de la RBP y los mecanismos de transporte del retinol, no tendrán dificultad en admitir que su admirable obra tiene un precursor en el estudio de Magendie, hace 175 años.
La obra de Magendie debe servir también para recordarnos, una vez más, el valor de los hechos bien observados, aunque no seamos capaces de explicar su mecanismo de producción en el momento en que la observación fue hecha.
Y esto es todo cuanto quería contarles hoy. Muchas gracias por su atención.

Grande Covián.

Los descubrimientos relatados en esta segunda parte de su artículo en defensa de las contribuciones realizadas por Magendie ponen de relevancia la importancia de las proteínas transportadoras de sustancias lipídicas en la sangre. Estas proteínas transportadoras entre las que, además de la RBP se encuentran proteínas que transportan a triglicéridos o colesterol, son absolutamente necesarias para hacer solubles en el medio acuoso del plasma sanguíneo a sustancias que por su naturaleza química no lo son. En ausencia de cantidades adecuadas de estas proteínas transportadoras, algunas sustancias grasas pueden depositarse en la pared de las arterias y contribuir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Curiosamente, sabemos hoy que algunas de estas proteínas son también necesarias para el transporte de vitaminas de la clase de las llamadas vitaminas liposolubles, es decir, las que se disuelven en lípidos o grasas, pero no en agua.
Una enfermedad mencionada por Grande Covián en su artículo que ha llamado mi atención es la llamada enfermedad de Kwashiorkor. Esta enfermedad es afortunadamente muy infrecuente en los países con una alimentación proteica adecuada. A pesar de esto, estoy seguro de que muy probablemente habrás visto alguna persona que sufre esta enfermedad en algún noticiario de televisión, foto de periódico o documental sobre crisis humanitarias. Los pacientes de esta enfermedad son habitualmente niños de corta edad, que muestran una severa delgadez en brazos y piernas, pero con un vientre de un tamaño desproporcionado. Esta enfermedad parece estar asociada a una dieta deficiente que puede ser adecuada en calorías, pero inadecuada en la cantidad y calidad de las proteínas que contiene. Por otra parte, el Kwashiorkor marasmático es una enfermedad probablemente aún más grav, ya que está causada por insuficiencia calórica y al mismo tiempo también proteica. No obstante, la totalidad de los factores que conducen a estas enfermedades es aún desconocida.
Sí se comprende, en cambio la causa del enorme vientre de los niños con Kwashiorkor, que se debe, sobre todo, a la acumulación de líquido plasmático en el abdomen, causada porque la deficiencia proteica en la dieta causa una importante disminución de la cantidad de albúmina en la sangre, albúmina que resulta insuficiente para mantener al plasma en el interior de los vasos sanguíneos. De hecho, el organismo necesita ciertas proteínas, en especial la albúmina, para retener el líquido dentro de los vasos sanguíneos. Cuando estas proteínas disminuyen demasiado, parte del líquido se escapa hacia el abdomen. Por otro lado, el hígado puede aumentar de tamaño al acumular grasa. Esta acumulación se produce porque el aporte calórico, aunque inadecuado, sigue siendo lo suficientemente alto en hidratos de carbono como para generar grasa a partir de estos, grasa que no se consume adecuadamente porque los músculos se debilitan por falta de aporte proteico. Esta debilidad muscular es debida a que el organismo recurre a las proteínas musculares para compensar en lo posible la deficiente ingesta de proteínas en la dieta. Aun así, esta compensación resulta insuficiente para conseguir que el hígado sintetice suficientes proteínas transportadoras de grasas en la sangre, lo que impide que estas abandonen el hígado y pasen a la sangre para alcanzar otros órganos en los que serían utilizadas. Así pues, en resumen, la hinchazón abdominal de los niños con Kwashiorkor se debe a la acumulación de líquido en el abdomen y, en menor medida, a la inflamación del hígado por la acumulación de grasa.

Jorge Laborda (14/02/2025)

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