Para un científico, es siempre un gran orgullo y satisfacción, y una gran alegría, comprobar que el trabajo que uno ha podido hacer, en mi caso la pequeña contribución realizada en un ámbito de la biomedicina, puede ser utilizada más tarde por otros para desarrollar nada menos que una nueva herramienta para tratar con éxito una enfermedad de la gravedad del cáncer de hígado. Aunque no soy dado a echarme flores por mi trabajo, y de hecho me ruborizo si alguien me las echa, al enterarme de la noticia no he podido resistir la tentación de contaros la historia de este último descubrimiento y cómo está enlazado con otros realizados en las últimas tres décadas y media con el que inicialmente realicé hacia finales de los años 80 del siglo pasado. La historia que os voy a contar creo, además, que es muy educativa tanto para aprender o recordar interesantes aspectos sobre el cáncer y el sistema inmunitario, como para observar cómo funciona la ciencia y comprobar que, por pequeña que sea, cualquier contribución al conocimiento humano puede resultar importante.

Al final de la década de los ochenta, era yo un humilde investigador postdoctoral en el Centro Lombardi de Investigación sobre el Cáncer, asociado a la Universidad de Georgetown, en Washington DC, USA. El director del laboratorio, el Dr. Edward Sausville, estaba interesado en investigar sobre el cáncer de pulmón. Estudiando células de este tipo de cáncer en el laboratorio fue como, en primer lugar, no se me volvió a ocurrir fumar en mi vida y, en segundo lugar, descubrí un interesante gen al que, por razones que ahora no vienen al caso, bauticé con el nombre de DLK1.

Años más tarde, cuando pude establecer mi propio grupito de investigación en los Institutos Nacionales de la Salud estadounidenses, pudimos descubrir que DLK1 no solo era un gen que funcionaba en células de cáncer de pulmón, sino que era un gen importante para el control del desarrollo embrionario. Pudimos establecer, ya en los años 90, que DLK1 modulaba la actividad de al menos una de las cuatro proteínas NOTCH de las que disponemos los mamíferos. Estas proteínas se encuentran en la membrana de todas las células y participan en las decisiones que las células deben tomar para convertirse, desde una célula embrionaria, en una u otra célula adulta de los diferentes órganos del organismo.

Ya de regreso en España, en la Facultad de Medicina de Albacete, en la primera década del siglo XXI, pudimos descubrir que DLK1 tenía un gen «hermano» al que, en un ataque imaginativo irrefrenable, denominé DLK2. No obstante, lo más importante para lo que sigue es que casi al mismo tiempo comprobamos que el gen DLK1 está funcionando en las células del hígado fetal, pero no en el adulto, mientras que DLK2 hace justo lo contrario, y funciona en el hígado adulto, pero no en el embrionario. Además, pudimos también comprobar que DLK1 se ponía a funcionar en células de cáncer de hígado. Otros investigadores en Shangai, China, describieron también este hecho.

Antígenos oncofetales

Este último descubrimiento es importante, porque coloca a DLK1 dentro de la categoría de los llamados antígenos oncofetales. ¿Qué es esto de los antígenos oncofetales?

Como sabemos, un antígeno es cualquier molécula que puede generar un anticuerpo capaz de unirse a ella. Esto no tiene mucho misterio. Sin embargo, la palabra «oncofetal» que sigue a la palabra antígeno es algo más misteriosa. Esta palabra está compuesta del prefijo «onco», que significa, masa, volumen, en medicina, tumor, y «fetal», que, claro está, significa fetal. Así que vemos ahora que un antígeno oncofetal es un antígeno que es fetal, es decir, que está presente en algunas células fetales durante el desarrollo embrionario, pero que está también presente en ciertos tumores.

¿Cómo puede ser esto? Es fácil darse cuenta de que las células fetales y las tumorales comparten algunas características, entre ellas la de dividirse con rapidez. Se ha comprobado en múltiples ocasiones que las células de numerosos tipos de tumores tienen genes funcionando que también están activos en las células embrionarias. La diferencia es que en las primeras funcionan de manera coordinada y ordenada, pero en las segundas no lo hacen de este modo, lo que origina un crecimiento incontrolado y un comportamiento invasor de otros tejidos y órganos igualmente incontrolado, que puede acabar con su funcionamiento y con la vida del paciente.

Los antígenos oncofetales son interesantes porque pueden constituir lo que llamamos dianas terapéuticas antitumorales, es decir, son moléculas a través de las cuales se puede atacar al tumor para intentar erradicarlo. Si las células adultas no tienen ese antígeno presente, pero las tumorales sí, podemos dirigir anticuerpos conta esos antígenos para matar a las células tumorales, pero dejar intactas a las células adultas sanas. Esto, claro está, siempre que el antígeno oncofetal no esté presente en otras células adultas, lo que no siempre sucede.
Afortunadamente, sí ocurre esto en el caso del gen DLK1 con las células tumorales y adultas del hígado. DLK1 no está en las células adultas, pero sí en las tumorales. Es una situación muy favorable para intentar desarrollar anticuerpos capaces de atacar a las células tumorales de hígado sin afectar a las adultas.

Células asesinas naturales

Esto puede parecer sencillo, pero no lo es tanto. El anticuerpo generado debe ser capaz de hacer algo más que solo unirse al antígeno de las células tumorales. Debe ser capaz, tras unirse a ellas, de desencadenar algún mecanismo que las elimine. Por suerte, este mecanismo existe. Se descubrió también en los años 80 del pasado siglo, y en él participan unas células muy interesantes llamadas las células asesinas naturales, o Natural Killer.
Estas células patrullan sin cesar el organismo en busca de células que han podido ser bien infectadas por algún virus, bien se han transformado en tumorales. Cuando las células asesinas naturales detectan una de estas células —que se han convertido en muy peligrosas para el resto del organismo—, se adhieren a ellas y liberan una serie de sustancias que actúan sobre la célula tumoral o la célula infectada y le inducen la muerte.
Los anticuerpos pueden ayudar a las células asesinas naturales a identificar estas células peligrosas y a desencadenar sus mecanismos de muerte celular. Por ejemplo, si una célula ha sido infectada por un virus, esta puede presentar en su superficie, moléculas derivadas de este virus. Si el sistema inmunitario ha podido generar anticuerpos contra estas proteínas extrañas, estos podrán unirse a la superficie de las células infectadas. En esa situación, las células asesinas naturales podrán detectar a esos anticuerpos unidos y, cuando lo hagan, desencadenar el mecanismo de muerte con mayor seguridad. Los anticuerpos solo se producen, en general, contra antígenos que no están siempre presentes en el organismo, por lo que esos anticuerpos indican a la célula asesina natural que la célula que los tiene unidos es anormal, está enferma de alguna forma, porque muestra en su superficie algo que no debería estar allí.

Una situación similar puede suceder con los antígenos oncofetales presentes en la superficie de algunas células tumorales: estos antígenos no deberían estar normalmente presentes en las células adultas del organismo. Sin embargo, mientras es prácticamente seguro que el sistema inmunitario generará anticuerpos contra las proteínas extrañas de un virus, no es seguro que genere anticuerpos contra todos los antígenos oncofetales, ya que en realidad no son proteínas extrañas. Forman parte del organismo y pueden estar presentes en otras células normales. Esto impide al sistema inmunitario identificar a esos antígenos como extraños en todas las ocasiones en las que aparecen.

Esto es lo que sucede con DLK1. Aunque este gen y la proteína que produce no está funcionando en las células de hígado adultas, sí aparece en células de páncreas o de la glándula adrenal y en otras células normales del organismo. Esta presencia normal en las células adultas de esos órganos indica al sistema inmunitario que DLK1 no es una proteína extraña, y no generará anticuerpos contra ella, ni siquiera en el caso de aparición de un tumor de hígado.

Activando a las células asesinas naturales

Sin embargo, los científicos sí pueden producir anticuerpos contra DLK1 en el laboratorio e inyectar dichos anticuerpos a pacientes con tumores hepáticos, con la esperanza de estimular la actividad de las células asesinas naturales contra ellos, a pesar de que esto pueda generar algunos efectos secundarios indeseables. Esto es lo que han conseguido investigadores de varias compañías de biotecnología y centros de investigación japoneses.
Por supuesto, estos investigadores no han inyectado los anticuerpos a ningún paciente antes de comprobar su posible eficacia y la ausencia de toxicidad. Para evaluar estos parámetros, los investigadores realizan en primer lugar una serie de estudios en el laboratorio con células de cáncer de hígado en cultivo, con ratones de laboratorio a los que se manipula para que desarrollen tumores de hígado, y con monos macacos sanos, sin tumor alguno, con los que se evalúa la potencial toxicidad de la administración de estos anticuerpos. Los resultados de estos estudios han sido publicados en la revista International Journal of Molecular Sciences.

En estos experimentos, los investigadores comprueban, en primer lugar, que la adición de anticuerpos a células de cáncer de hígado con DLK1 en su superficie y su puesta en contacto con células asesinas naturales, acaba con la vida de las células tumorales. Estas son muertas por las primeras. Además, la actividad de las células asesinas naturales se ve incrementada de manera muy importante si el anticuerpo es modificado molecularmente en el laboratorio para facilitar su unión, no a las células tumorales, sino a las células asesinas naturales que deben detectarlos. Esta modificación consiste en eliminar una molécula de carbohidrato particular que se une a los anticuerpos de manera natural durante su fabricación y que supone un mecanismo de seguridad para limitar la actividad de las células asesinas naturales. La modificación se realiza en una plataforma biotecnológica desarrollada en Alemania, y basada igualmente en una serie de descubrimientos sobre los anticuerpos realizados a finales del siglo pasado y principios de este.

Los anticuerpos así modificados con capaces de ralentizar de manera muy importante el crecimiento de los tumores en ratones de laboratorio a los que se les han implantado. Por otra parte, los estudios de toxicidad llevados a cabo en los monos macacos indican que a las dosis que tendrían actividad terapéutica, la toxicidad generada por el anticuerpo es poco importante. Esto indica que la relación entre riesgo y beneficio de esta terapia potencial es favorable.

No contentos con estos datos, los investigadores realizan estudios adicionales en ratones de laboratorio en los que combinan la administración del anticuerpo contra DLK1 con un tratamiento quimioterapéutico ya conocido y utilizado en la clínica. Los resultados son muy prometedores, porque la combinación de estas dos terapias es capaz, en algunos casos, de erradicar por completo los tumores que crecen en los ratones.

Gracias a estos esperanzadores resultados los investigadores han iniciado una serie de ensayos cínicos con su anticuerpo anti-DLK1 en pacientes de cáncer de hígado. Espero que, en ellos, este anticuerpo demuestre su eficacia para contribuir a la erradicación de los tumores, y que, dentro de algunos años, dispongamos de este anticuerpo en los hospitales como una herramienta antitumoral más. Confío, además, que no será la única terapia antitumoral basada en DLK1, ya que otros grupos de investigación están desarrollando otras estrategias de inmunoterapia muy poderosas basadas en la presencia de DLK1 en el cáncer de hígado. Ojalá que todos estos estudios clínicos den los resultados esperados y pronto podamos disponer de terapias más eficaces contra el cáncer de hígado.

Jorge Laborda (24/02/2025)

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