Estos últimos años, hemos asistido a una pequeña revolución en el tratamiento farmacológico de la obesidad. No deja de resultar sorprendente que, en nuestras sociedades occidentales, la obesidad haya pasado de ser considerada el resultado del pecado capital de la gula a ser correctamente calificada como una enfermedad, resultado de la interacción de los genes heredados por cada uno con el entorno de superabundancia calórica en el que vivimos. Y, en efecto, en apoyo de la idea de que la obesidad es una enfermedad, contamos ahora con la sólida evidencia de que puede ser tratada mediante fármacos, como es el caso de otras enfermedades, pero no de los pecados.

Uno de los fármacos más populares últimamente para la pérdida de peso es Ozempic, nombre comercial del principio activo semaglutida. Este fármaco simula los efectos de una hormona llamada péptido similar al glucagón-1. Inicialmente, el fármaco estaba indicado para tratar a la diabetes de tipo 2, que se genera como resultado de la resistencia a la acción de la insulina. Ozempic estimula la secreción de insulina por el páncreas cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, lo que conduce a la disminución de la glucemia. Al mismo tiempo, inhibe la producción de la hormona glucagón por el hígado, una hormona que estimula la generación de glucosa y la liberación de esta a la sangre por este órgano. Ambas actividades tienden a reducir el nivel de glucosa sanguínea y, por consiguiente, a mitigar la resistencia a la insulina propia de la diabetes de tipo 2.

Los efectos de Ozempic no terminan aquí, ya que también disminuye la motilidad gástrica, lo que resulta en una absorción más lenta de la glucosa por el intestino. Al mismo tiempo, la disminución de la motilidad contribuye a aumentar la sensación de saciedad y, por tanto, a disminuir la ingesta de calorías, ya que el estómago se vacía más lentamente. Además, Ozempic también puede actuar sobre el hipotálamo para aumentar igualmente la sensación de saciedad. Es este último efecto lo que convierte a Ozempic en una herramienta eficaz para conseguir una pérdida de peso.

Por supuesto, los efectos de Ozempic están en ocasiones acompañados de efectos secundarios más o menos graves, dependiendo de cada paciente. Uno de ellos es que la pérdida de peso, que se produce por la disminución de la cantidad de tejido adiposo, donde se almacena el exceso de grasa, se ve también asociada con una pérdida de masa muscular e incluso de masa ósea. La pérdida de tejido adiposo se acompaña de efectos positivos para la salud cardiovascular y para evitar el desarrollo de hígado graso y enfermedad hepática. Sin embargo, la pérdida de masa muscular y ósea es un efecto pernicioso que puede acarrear serias consecuencias a largo plazo.

Una levedad necesaria

Por esta razón, sería conveniente intentar conseguir nuevos fármacos que limiten la cantidad de tejido adiposo sin por ello afectar a la masa muscular ni a la masa ósea. Es posible que un medicamento de este tipo sea desarrollado en el futuro gracias a unas recientes investigaciones sobre otra hormona, producida por los adipocitos, que ejerce una enorme influencia sobre nuestro comportamiento alimenticio. La hormona no es otra que la leptina.

La palabra leptina deriva del griego leptos, que significa ligero. El nombre dado a esta hormona, descubierta en 1994, es muy adecuado, puesto que las personas y animales que producen cantidades suficientes de ella suelen ser ligeros de peso. La razón de esta delgadez es que la leptina controla el apetito al actuar sobre ciertos centros en el cerebro, también en el hipotálamo, y, por consiguiente, modula el comportamiento alimenticio, es decir, lo frecuentemente que sentimos hambre y buscamos alimento para saciarla.

La leptina es producida por las células adiposas, las que almacenan las grasas, como hemos dicho. Cuantas más de estas células poseemos, más leptina producimos, con lo que menos hambre sentimos y menos comemos, lo cual conduce a la pérdida de grasa y de células adiposas. Cuando estas han disminuido un cierto nivel, la cantidad de leptina producida también disminuye, lo que aumenta la sensación de apetito y las ganas de comer. Al comer, se vuelve a almacenar grasa, se incrementan las células adiposas y se produce más leptina, lo que genera sensación de saciedad y dejamos de comer. La leptina participa así en la generación del necesario equilibrio entre las calorías ingeridas y las consumidas para evitar el aumento de peso.

No obstante, a medida que envejecemos, y aumentamos de peso, algunas personas pueden desarrollar resistencia a la leptina, como otras desarrollan resistencia a la insulina. La resistencia a la leptina quiere decir que, aunque el tejido adiposo produce suficiente cantidad de esta hormona, los centros receptores de esta en el cerebro se resisten a detectarla y actúan como si la hormona no estuviera presente en cantidad suficiente. Esto conduce a que el cerebro “crea” que no tenemos suficientes calorías almacenadas en el tejido adiposo y estimule la búsqueda y la ingesta de alimento para paliar el supuesto déficit. Esto conduce a un aumento de peso.

Resistencia vencida

Si bien desde el descubrimiento de esta hormona se conoció su modo de acción, el mecanismo por el cual el cerebro desarrolla resistencia a la leptina era desconocido hasta ahora. En una serie de interesantes experimentos con ratones de laboratorio resistentes a la leptina, y atando cabos con otros descubrimientos previos, un equipo de investigadores, dirigido por el mismo científico que descubrió la leptina en 1994, el Dr. Jeffrey Friedman, premio Princesa de Asturias en Investigación Científica y Técnica en 2024, descubren ahora que la causa de la resistencia a la leptina está relacionada con defectos metabólicos en aminoácidos esenciales.
Los aminoácidos, como sabemos, son los componentes básicos de las proteínas, las moléculas que hacen posible el funcionamiento de las células. Nueve de estos aminoácidos son esenciales para los seres humanos y otros mamíferos, es decir, el organismo no puede sintetizarlos por su cuenta y es necesario incorporarlos con la dieta.

Los defectos relacionados con el desarrollo de la resistencia a la leptina revelados por los investigadores atañen a dos de los aminoácidos esenciales, de nombre metionina y leucina. Estos dos aminoácidos se encontraban elevados en el plasma de los ratones resistentes a la leptina. Son aminoácidos importantes porque era conocido que ejercen un efecto activador sobre una enzima celular capital, llamada mTOR, la cual regula la síntesis de proteínas en la célula, el crecimiento celular y, en este contexto, la señal de saciedad. Los científicos supusieron que el efecto de estos dos aminoácidos sobre mTOR era el responsable del desarrollo de la resistencia a la leptina. Para comprobarlo, trataron a los animales con un conocido fármaco que es capaz de inhibir la actividad de mTOR. Este fármaco, ya utilizado en la clínica con otros fines, proviene de una bacteria encontrada en la Isla de Pascua, isla conocida en lenguaje indígena como Rapa Nui, por lo que el fármaco fue bautizado con el nombre de rapamicina.

Tras administrar rapamicina a los ratones resistentes a la leptina, los investigadores comprobaron que este tratamiento disminuía la resistencia a esta hormona y causaba pérdida de peso, originada sobre todo por la pérdida de tejido adiposo, pero sin pérdida de masa muscular. Los investigadores son también capaces de identificar a las células cerebrales sobre las que la rapamicina actúa para disminuir la resistencia a la leptina. Se trata de unas neuronas especializadas en el control de la ingesta y el gasto energético localizadas en una región del hipotálamo cerebral.

Son estas excelentes noticias, porque este nuevo conocimiento abre la puerta al desarrollo de nuevos fármacos que eviten la resistencia a la leptina. Por desgracia, no es probable que la propia rapamicina pueda ser usada con este fin, puesto que es un fármaco con conocidos efectos inmunosupresores, empleado para evitar el rechazo a los trasplantes, pero que, al disminuir la actividad del sistema inmunitario, puede elevar el riesgo a las infecciones. Serán necesarias nuevas investigaciones a medio plazo para intentar conseguir un fármaco que actúe solamente sobre las neuronas del hipotálamo responsables de la resistencia a la leptina, sin que por ello nuestro sistema inmunitario se vea demasiado comprometido.

Jorge Laborda (28/03/2025)

Referencia:

Tan et al., 2025, Cell Metabolism 37, 723–741. March 4, 2025 http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.001

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