No creo equivocarme al afirmar que cuando hablan de algún gen asociado con alguna condición o alguna enfermedad, la gente conocedora de algo de genética suele pensar que las mutaciones o variantes del gen consiguen modificar, aunque sea solo un poco, la proteína producida por el gen, lo que causa la enfermedad. Sin embargo, hay mutaciones en zonas del ADN que ejercen efectos muy importantes sin afectar a las proteínas. Una de estas mutaciones es especialmente sorprendente, pues afecta al crecimiento muscular de forma inusual y revela mecanismos inesperados de regulación genética. Esta mutación, llamada Calipigia, es la que creo una de las más extrañas y complicadas del mundo, y será el tema principal de este podcast.
Al margen de aberraciones cromosómicas, que muchas veces consiguen que se pierdan varios genes a la vez, o que se dupliquen otros, como en el caso del síndrome de Down, causado precisamente por la duplicación de ciertos genes del cromosoma 21, también pueden producirse mutaciones en lugares del ADN que no contienen genes. Estas regiones son mayoritarias en el genoma. Sí, aunque pueda parecer extraño, nuestro genoma contiene más ADN que no forma parte de los genes que el que contiene la información genética para fabricar las proteínas. Estas regiones entre los genes se llaman regiones intergénicas y constituyen más del 50% de todo el genoma humano.
Cuando estas regiones se descubrieron, se les denominó con el despectivo nombre de “ADN basura”. Fue claramente un error llamarlas así, porque las regiones intergénicas están llenas de zonas que sirven para regular el funcionamiento de los genes que tienen a su alrededor. Estas regiones contienen, por ejemplo, los llamados potenciadores o amplificadores, que son cortas secuencias de letras del ADN capaces de unirse a proteínas concretas que potencian la transcripción de los genes, es decir, la producción de ARN mensajero que luego se traducirá a proteína. También contienen regiones que, al contrario que las anteriores, funcionan como silenciadoras cuando es necesario, es decir, se unen a proteínas que impiden o disminuyen la producción de ARN mensajero.
El control puede ser remoto
Estas secuencias de letras potenciadoras o silenciadoras no tienen por qué encontrarse cerca de los genes cuyo funcionamiento regulan, ni es tampoco necesario que se encuentren antes del comienzo de estos. La razón es que el ADN de cada cromosoma es una larguísima hebra que puede medir varios centímetros de longitud. Sí, centímetros no me he equivocado. La hebra de ADN es muy flexible y se encuentra muy empaquetada en ovillos alrededor de proteínas que la mantienen organizada para que no se enrede y para que quepa en el núcleo de una célula de solo unos cinco micrómetros de diámetro. Pero para lo que nos atañe, lo importante es que la hebra de ADN puede utilizar su flexibilidad para doblarse y acercar así unas a otras zonas que están muy separadas, pero que deben funcionar juntas para asegurar en cada circunstancia vital el nivel de actividad correcto de un gen concreto, o de varios genes a la vez.
No resultará pues sorprendente el hecho de que se hayan encontrado mutaciones en regiones intergénicas que afectan al funcionamiento de algunos genes importantes y que pueden producir diferentes enfermedades o anomalías. Resulta interesante saber que una de estas mutaciones se ha identificado en un potenciador del gen de la lactasa, el enzima digestivo que permite digerir y absorber la lactosa en el intestino. La mutación de una C por una T en el potenciador causa que el gen deje de funcionar en la edad adulta, con lo que las personas que la poseen son intolerantes a la lactosa. Otra mutación importante se ha identificado en un potenciador del gen llamado Sonic Hedgehog (sí, tiene el mismo nombre que famoso personaje del videojuego infantil. Algunos científicos somos unos cachondos). Este gen participa en el desarrollo de las extremidades, y la mutación en el caso más frecuente conduce a la generación de dedos extra entre el meñique y el pulgar de manos o pies, una condición llamada polidactilia. Como último ejemplo podemos mencionar una mutación en una región reguladora del gen de la beta hemoglobina, que conduce a la expresión inadecuada de este y genera la enfermedad llamada betatalasemia, caracterizada por una hemoglobina anormal.
Pero, un momento, cada uno de nosotros posee un juego doble de cromosomas, pero la mutación en una región silenciadora o potenciadora solo está normalmente presente en uno de ellos; el otro es normal. ¿Quiere esto decir que es necesario contar con la misma mutación en los dos cromosomas? Desafortunadamente, eso no es cierto: la mutación en uno de los cromosomas es suficiente para generar el problema de que se trate. Las mutaciones que afectan al funcionamiento de los genes suelen ser dominantes, es decir, la mutación en un solo cromosoma es capaz de producir un efecto que domina sobre el otro cromosoma.
Esto es así siempre que los genes de un cromosoma heredado del padre funcionen del mismo modo que los genes del cromosoma homólogo heredado de la madre, es decir, que ambos cromosomas pongan en funcionamiento a los genes que contienen de manera simétrica, que cuando funcione un gen en el cromosoma materno, también esté funcionando en el paterno. En este caso, la mutación en solo una región potenciadora o silenciadora de un cromosoma es suficiente. Sin embargo, no es siempre verdad que los genes del cromosoma paterno funcionen al unísono con los genes homólogos del cromosoma materno. Algunos genes presentan lo que se denomina impronta genética, es decir, solo funcionan cuando provienen específicamente del cromosoma heredado del padre o del heredado de la madre, pero no de ambos.
¿Y qué sucede en este caso si la mutación en una zona intergénica reguladora sucede en solo un cromosoma? Pues ocurre que dependiendo de si el cromosoma mutado es el del padre o el de la madre tendremos un efecto o no. Si esto te parece interesante, no te pierdas lo que sigue.
Carneros y ovejas de bellas nalgas
En 1983, se identificó en una granja de Inglaterra un carnero de la raza Dorset con una característica nunca vista hasta entonces. El carnero, al que se llamó Solid Gold (Oro Sólido), mostraba unos cuartos traseros hipertrofiados, excesivamente musculosos. Esta característica era genética, puesto que fue capaz de transmitirla a varios de sus descendientes, aunque no a todos. Sin embargo, los padres de Solid Gold no eran anormales, por lo que la mutación genética responsable de la hipertrofia muscular debía haberse producido de forma aleatoria durante su desarrollo embrionario. Puesto que los cuartos traseros de Solid Gold eran más sólidos y voluminosos de lo normal, esta mutación fue bautizada con el nombre de la diosa o afrodita griega Calipigia, palabra que en griego antiguo quiere decir bellas nalgas o, para los más prosaicos, bonito culo.
Se inició un proyecto de investigación para averiguar la naturaleza de la mutación. En primer lugar, se descubrió el sorprendente hecho de que la mutación Calipigia solo se manifestaba en la descendencia si era heredada del padre, pero no de la madre. En otras palabras: tanto ovejas como carneros podían mostrar bellas nalgas debido a la mutación, pero cuando una madre con bellas nalgas se cruzaba con un padre de nalgas normales, la descendencia nunca tenía bellas nalgas. En cambio, la descendencia de un padre de bellas nalgas y una madre de nalgas normales sí generaba ovejas y carneros con bellas nalgas. A este modo de herencia genética, que hubiera vuelto loco a Gregorio Mendel, se le denominó sobredominancia polar. Este modo de herencia sugería, además, que la mutación debía afectar a uno o a más genes con impronta paterna, es decir, que funcionaban solo a partir del cromosoma heredado del padre, puesto que solo los padres, pero no las madres con la mutación, podían transmitirla a la descendencia.
Investigaciones subsiguientes demostraron que la mutación afectaba al funcionamiento de un grupo de genes localizados en un cromosoma particular. Dentro de este grupo de genes los hay que funcionan solo a partir del cromosoma paterno, y los hay que funcionan solo a partir del cromosoma materno. Esto quiere decir que ambos cromosomas tienen los mismos genes, pero unos se activan solo en el cromosoma paterno y no en el materno y otros lo hacen al contario.
¿Y qué sentido puede tener esto? El sentido comenzó a comprenderse cuando se analizó la descendencia de carneros y ovejas con bellas nalgas, es decir, que poseían ambos la mutación en el cromosoma paterno. En otras palabras: ¿qué sucedía si cruzábamos a un carnero de bellas nalgas con una oveja también de bellas nalgas? A ver, esto es genética. Previsiblemente tendríamos ovejitas y carneritos todos de nalgas bellísimas, ¿no?
La desaparición de las nalgas bellas
Pues bien, no. Puesto que solo uno de los cromosomas del padre está mutado, y ya que, si la mutación es heredada de la madre, no se manifiesta, es de esperar que solo la mitad de la descendencia tenga bonitas nalgas, porque solo la mitad de la descendencia habrá heredado su cromosoma mutado del padre; la otra mitad habrá heredado el no mutado y no tendrá bellas nalgas. Sin embargo, se comprobó que esto no sucedía, y que solo aproximadamente un cuarto de la descendencia mostraba bellas nalgas. La mutación parecía haber desaparecido de la mitad de los animales que debían mostrarla. Esto era obviamente imposible. ¿Qué estaba sucediendo?
El análisis de los animales que mostraban bellas nalgas confirmó que estos habían heredado la mutación del padre, como era de esperar. El análisis de los animales que mostraban nalgas normales reveló, en cambio, un hecho insospechado: mientras dos tercios de estos animales no habían heredado la mutación (habían recibido los dos cromosomas normales) o habían recibido la mutación solo de la madre, pero no del padre, un tercio de ellos había recibido la mutación del padre y de la madre y, sin embargo, su aspecto era normal. Esto añadía extrañeza a una situación ya de por sí muy extraña. Normalmente, los animales homocigóticos muestran anomalías superiores a los animales heterocigóticos. Que en este caso no fuera así, sino todo lo contrario, apuntaba a la existencia de una interacción desconocida de los genes maternos y paternos.
La resolución de este misterio tuvo que esperar a los resultados de otros estudios que analizaron la mutación y sus efectos. Estos estudios demostraron que la mutación que causaba las bellas nalgas era un solo cambio de una A por una G en una zona concreta de una región intergénica. La región separa dos genes con impronta paterna de otros dos con impronta materna y es fundamental para regular el nivel de funcionamiento de estos. La presencia de la mutación aumentaba este funcionamiento.
Los estudios demostraron que, en ausencia de mutación, el nivel de funcionamiento de los genes era el normal en ambos cromosomas, como era lo previsto. Sin embargo, la presencia de la mutación en el cromosoma paterno, pero no en el materno, aumentaba mucho el funcionamiento de los genes paternos, pero no afectaba a los maternos, que continuaban estando apagados en ese cromosoma. Esto es lo que originaba las bellas nalgas. Por otra parte, la presencia de la mutación en el cromosoma materno, pero no en el paterno, aumentaba mucho el funcionamiento de los genes maternos, pero no afectaba a los paternos, que seguían apagados en ese cromosoma, por lo que no se producía ninguna anormalidad en las nalgas. Finalmente, la presencia de la mutación en ambos cromosomas aumentaba mucho la expresión de los genes paternos en el cromosoma paterno, y aumentaba mucho la expresión de los genes maternos en el cromosoma materno. Este aumento al mismo tiempo del funcionamiento de los genes paternos y maternos no causaba nalgas anormales.
Papá y mamá no opinan lo mismo
Así pues, las bellas nalgas de las ovejas Calipigia dependían de un desequilibrio entre el funcionamiento de los genes paternos y los maternos. Cuando los genes paternos funcionaban por encima de lo normal, en ausencia de un aumento de funcionamiento de los maternos, las bellas nalgas se desarrollaban en las primeras semanas de vida de los animales. Sin embargo, cuando tanto los genes paternos como los maternos aumentaban su funcionamiento, pero lo hacían de manera equilibrada al encontrarse la mutación en ambos cromosomas, las bellas nalgas no aparecían. Los genes maternos se oponían a la acción de los paternos y mantenían el equilibrio durante el desarrollo muscular. Estudios subsiguientes han conseguido demostrar que la manipulación del funcionamiento de los genes paternos por medios artificiales genera la aparición de hipertrofia muscular en ratones de laboratorio, lo que suministra evidencia adicional a que las bellas nalgas dependen del funcionamiento de genes heredados del padre, pero no de la madre, también en otras especies. Sin embargo, no se ha detectado que suceda lo mismo en la especie humana, y quienes poseen bellas nalgas lo hacen probablemente por otras razones.
Hasta aquí, todo parece explicado: existe una especie de conflicto entre los genes del padre y los de la madre a la hora de conseguir un crecimiento muscular más o menos intenso, al menos en la oveja, pero queda aún por aclarar cuál es la razón de este conflicto.
Según investigaciones que se han llevado a cabo con los genes Calipigia y otros relacionados con el crecimiento, la idea más aceptada, aunque no demostrada todavía, para explicar la causa del conflicto reside en que, por razones evolutivas, en los mamíferos, algunos genes heredados del padre tienden a estimular el crecimiento embrionario y posnatal temprano, justamente en el periodo en el que el embrión y los recién nacidos extraen recursos alimenticios de la madre. Si el padre consigue que su hijo o hija crezca y se desarrolle bien, aun a expensas de su madre, tendrá mayores probabilidades de transmitir los genes a las futuras generaciones.
Muy bien, pero ese interés también lo tiene la madre. La madre también desea por razones evolutivas que sus hijos sean fuertes y grandes para competir con éxito en la trasmisión de los genes a las siguientes generaciones. ¿Por qué entonces frena estas intenciones del padre, si el interés es común?
Pues porque, según esta hipótesis evolutiva aún en estudio, el interés de padre y madre es común, pero solo hasta cierto punto. Si la madre no pone freno a la extracción de recursos de su organismo por parte del embrión y del recién nacido, entonces quedará exhausta para nuevos embarazos y no podrá transmitir sus genes a la siguiente generación más que en una ocasión. Esta situación no es muy ventajosa para las madres, que preferirán controlar el crecimiento de sus hijos de manera que estos sean lo más grandes posible, pero sin que su crecimiento acabe con su capacidad para reproducirse de nuevo en un segundo o tercer embarazo.
Según esta propuesta, la mutación Calipigia sería una manifestación más del conflicto inconsciente e involuntario entre los sexos que ha aparecido durante la evolución en el mundo de los mamíferos, en el que sobre todo las madres llevan la carga del sustento y crianza de los hijos. Y, en efecto, estudios recientes en los que estoy colaborando corroboran que los genes paternos del cromosoma Calipigia afectan al crecimiento embrionario de manera diferente en varones y en hembras. La investigación continúa, pero los misterios genéticos de la evolución animal y humana siguen siendo cada vez menores, gracias al avance de la biología y la biomedicina.

Jorge Laborda (04/04/2025)

Referencia:

Tan et al., 2025, Cell Metabolism 37, 723–741. March 4, 2025 http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.001

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