En los albores de la Inmunología, cuando se empezó a comprender que los organismos animales se defendían del ataque de microorganismos infecciosos mediante la producción de, por aquel entonces, desconocidos factores protectores que aparecían en la sangre, se comenzó a emplear la inmunización pasiva para luchar contra las enfermedades infecciosas.

Esta estrategia terapéutica primitiva, propuesta por Emil von Behring, primer premio Nobel de Medicina, en 1901, consistía en inmunizar a un animal por ejemplo, un caballo, del que se puede extraer bastante cantidad de sangre, con un agente infeccioso, de modo que el animal produjera el factor protector en su sangre. En caso de infección de una persona, esta era tratada con suero generado a partir de la sangre del caballo, el cual contenía el factor protector que el animal había desarrollado contra la infección, lo que permitía curar la enfermedad. Este procedimiento salvó en la época millones de vidas.

La inmunización pasiva es uno de los ejemplos más interesantes de cómo la ciencia ha avanzado desde lo empírico hasta la comprensión conceptual de un fenómeno y el empleo de esta comprensión para desarrollar una tecnología y herramientas moleculares preventivas y terapéuticas mucho más precisas. Uno de los descubrimientos más importantes fue que el factor protector presente en la sangre de los animales eran los anticuerpos, también llamados inmunoglobulinas. Se pudo estudiar su estructura y comprender su origen y, gracias a eso, hoy se han desarrollado anticuerpos monoclonales —moléculas específicas y puras producidas por un clon de células idénticas obtenidas mediante técnicas de biología molecular.

Los anticuerpos monoclonales han permitido que la inmunización pasiva haya alcanzado niveles de precisión, seguridad y eficacia antes impensables. Estos anticuerpos no solo ofrecen protección frente a agentes infecciosos, sino que son también herramientas terapéuticas excepcionales contra enfermedades autoinmunitarias y cánceres específicos. El contraste entre aquellos primeros sueros de caballo y los actuales anticuerpos monoclonales ejemplifica, quizás mejor que ningún otro campo en Inmunología, cómo la ciencia avanza desde soluciones generalizadas e inespecíficas hacia enfoques cada vez más individualizados, precisos y seguros.

Sin embargo, en ocasiones, es la propia naturaleza de las moléculas y los procesos vitales, generados de una cierta manera por buenas razones a lo largo de millones de años de evolución, la que impide avances mayores, y se hace necesario transcender esa naturaleza para romper la barrera impuesta por ella misma, ruptura que permite tal vez un avance importante.

Quizá te resulten confusas estas palabras, pero voy a intentar explicarme. En el caso de la producción de anticuerpos en respuesta a una infección, es bien conocido que el sistema inmunitario sigue un proceso perfectamente lógico, y por supuesto biológico, que tiene todo el sentido defensivo del mundo, pero que impide la generación desde el primer momento de los anticuerpos más eficaces posibles para neutralizar la infección. De hecho, puede que estos nunca lleguen a ser generados. Esto puede parecer sorprendente, pero hay que tener presente que la evolución selecciona lo que es posible y funciona para sobrevivir, pero no puede hacer lo imposible.

La razón de por qué los mejores anticuerpos no pueden ser generados desde el principio se encuentra en la lógica defensiva en varios pasos que sigue la producción de anticuerpos por el organismo. Es posible que recuerdes, de los tiempos de la pandemia de COVID-19, que nuestro sistema inmunitario producía dos tipos de anticuerpos principales: unos eran los llamados IgM y otros los llamados IgG.

Las inmunoglobulinas IgG son grandes moléculas de proteína en forma de Y. Podemos imaginarlos como un ser humano de pie, que extiende sus brazos hacia arriba, adoptando, en efecto, una forma de Y. Como si de manos se trataran, el extremo de los brazos contiene la región de la molécula que se agarra al microorganismo y lo neutraliza, o lo marca para su destrucción. Esta región contiene átomos en una forma espacial y con unas propiedades químicas de carga eléctrica, etc., que le permiten establecer la unión al microrganismo. La fuerza de esta unión depende de cada anticuerpo y de cada microorganismo, y si no es suficiente, el microorganismo puede soltarse y volver a ser infeccioso.

Las IgMs son muy similares a las IgGs, excepto porque están compuestas por cinco Ys unidas en un círculo, con los brazos hacia el exterior y los pies de las Ys hacia el centro de dicho círculo, donde son unidos mediante enlaces químicos fuertes. La molécula de IgM forma, de este modo, lo que podríamos imaginar como una araña de diez patas. En otras palabras, las IgMs no tienen dos brazos, sino diez, lo que podría hacernos pensar que gracias a esos diez brazos se unirán al microorganismo de que se trate con más fuerza que las IgGs y lo neutralizarán con gran eficacia.

Sin embargo, no es esto lo que suele suceder, sino justamente lo contrario. Son las IgGs las que se unen a sus dianas con más fuerza que las IgMs, a pesar de tener solo dos brazos y no diez. ¿Por qué sucede esto?
Las IgMs son siempre producidas primero, antes que las IgGs, y la razón por la que esto tiene sentido, es precisamente, porque las IgMs tienen diez puntos de unión. Lo que sucede es que inicialmente, esos puntos de unión no pueden agarrarse con suficiente fuerza a los microorganismos. Digamos que esos puntos de unión son generados, llamémosle así, en bruto, antes de poder ser refinados, por lo que, si se produjeran IgGs primero, con solo dos puntos de unión sin refinar, con estos dos brazos, estas inmunoglobulinas no podrían mantenerse unidas a sus dianas moleculares.

Así, inicialmente, se producen los anticuerpos IgMs, los cuales pueden mantenerse unidos a los microorganismos por diez puntos iguales al mismo tiempo, pero que, debido a su elevado tamaño, cinco veces mayor que el de las IgGs, no pueden salir fácilmente de la sangre y alcanzar los líquidos que bañan los tejidos y órganos donde la infección pueda estar progresando.

Afortunadamente, tras la producción inicial de las IgMs; el sistema inmunitario lleva a cabo un proceso de afinamiento de la fuerza de unión de cada brazo de estos anticuerpos. Este proceso, llamado hipermutación somática, y en el que las células que generan anticuerpos con mayor afinidad son seleccionadas positivamente, mientras que las menos eficaces son eliminadas, permite cambiar las propiedades químicas del punto de unión de cada brazo y hacer que este se una con mucha más fuerza a su molécula diana. De este modo, el sistema inmunitario deja de producir IgMs y pasa a producir IgGs, que, aunque tendrán solo dos brazos, se unirán ahora con la suficiente fuerza en cada uno de ellos como para mantenerse fuertemente unidas a los microorganismos a los que deban neutralizar. Digamos, para resumir, que las IgMs son como arañas de patas débiles y delgadas, que no pueden agarrarse con suficiente fuerza cada una, y las IgGs se han convertido en forzudos seres de brazos musculados, capaces de agarrarse con mucha más fuerza.

A diferencia de las IgMs, las IgGs sí podrán salir de la sangre y alcanzar lugares a los que las IgMs no pueden acceder. Además, algunas de las células que producen las IgGs, los linfocitos B, se convertirán en células memoria, capaces de reaccionar con mucha rapidez si el mismo microorganismo vuelve a atacar de nuevo. Esto les permitirá producir con diligencia IgGs de alto poder de neutralización.

Comprendemos ahora que el sistema inmunitario no puede producir los mejores anticuerpos nada más encontrarse con un microorganismo. Se necesita un proceso de maduración para aumentar la fuerza de unión, y un proceso de transformación para cambiar las IgMs a IgGs, que son más eficaces. Así, el tipo de anticuerpo que tendría la mayor fuerza posible no es nunca producido. Este anticuerpo sería una IgM que hubiera madurado como una IgG y tuviera así diez puntos de unión extremadamente fuertes en sus brazos. Esto la naturaleza no lo puede hacer por mecanismos evolutivos naturales.

Sin embargo, una IgM con puntos de unión fuertes podría tener una importante utilidad para prevenir infecciones sobre las superficies epiteliales del pulmón y de las vías respiratorias, por ejemplo. Si pudiéramos administrar IgMs con alto poder de unión a esas superficies corporales, los virus y las bacterias contra las que fueran dirigidas no podrían atravesarlas ni generar una infección.

Esto es lo que imaginaron investigadores de la universidad estatal de Ohio, en EE.UU. Estos científicos pensaron que, si imitaban el proceso de maduración de las IgGs en las IgMs y generaban así moléculas de alta fuerza de unión, estas IgMs podrían servir de barrera a infecciones como las causadas cada año por el virus de la gripe y tal vez pudieran impedirlas por completo. Sería una nueva modalidad de inmunización pasiva con anticuerpos, que podríamos llamar sobrenaturales.

Mejor todavía. Puesto que los nuevos puntos de unión de las IgMs tendrían mucha más fuerza, y puesto que las IgMs tienen diez brazos, no sería necesario que todos ellos se unieran a puntos iguales y repetidos del virus de la gripe, como sucede con las IgMs naturales. Cada pareja de brazos de las nuevas IgMs, de las cinco parejas que tienen, podría ser modificado por utilizado la investigadores de la universidad estatal de Ohio, en EE.UU. para unirse a un punto ligeramente diferente, lo que no sucede en la naturaleza, sin perder por ello fuerza de unión. Esto permitiría a esas IgMs modificadas seguir uniéndose a variantes del virus de la gripe que hayan mutado uno o incluso dos puntos de unión con esas IgMs, pero que no habrían podido mutar todos ellos a la vez. Esto querría decir, de ser así, que esas hipotéticas super IgMs, superglue 10, como yo las llamo, serían eficaces contra diversas variantes del virus de la gripe, o de otros virus estacionales, y podrían protegernos, por inmunización pasiva, de sus infecciones de manera continuada en el tiempo, haciendo mucho más difícil que las variantes que generan cada año pudieran escapar a su poder de neutralización.

Para generar esta IgM superglue, los investigadores analizan los puntos de unión de 18 anticuerpos IgG contra el virus de la gripe y seleccionan los más prometedores. A continuación, por técnicas avanzada de biología molecular, extraen los puntos de unión de una IgM humana y los sustituyen por los puntos de unión presentes en las inmunoglobulinas G que han seleccionado. De esta manera, generan una IgM con patas muy fuertes que ha dejado de ser una araña para convertirse en el Dr. Octopus, el malvado personaje del comic Spiderman (qué obsesión llevo hoy con las arañas).

Tras fabricar esta IgM sobrenatural, los investigadores generan un spray nasal con ella que administran a ratones de laboratorio. Son así capaces de comprobar que, tras la administración de una sola dosis de su spray nasal, los ratones quedan protegidos durante una semana de la infección deliberada con diferentes cepas del virus de la gripe. Esta protección temporal es característica de cualquier inmunización pasiva, ya que no es el organismo el que produce los anticuerpos, sino que esos deben ser administrados desde el exterior y son eliminados poco a poco del organismo como sucede con cualquier otra sustancia administrada a este.

Este resultado positivo constituye una excelente noticia. En primer lugar, porque podríamos disponer en el futuro de esta inmunización pasiva para los más vulnerables a infecciones por el virus de la gripe, y para personas que, por su condición particular, no puedan o no deban ser vacunadas contra él. En segundo lugar, porque estos resultados constituyen una prueba de principio de que esta estrategia puede no solo funcionar contra el virus de la gripe, sino contra otros virus y bacterias infecciosas de las vías respiratorias o incluso intestinales.

29 de mayo de 2025

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