Quizá muchos piensen todavía que las células de nuestro organismo están normalmente localizadas en un lugar concreto del mismo y que no se van a mover de ahí en toda la vida. Es una idea probablemente cierta para células del hígado, del estómago, del cerebro, etc., aunque incluso en esos órganos se produce algún tipo de movimiento y reemplazo celular, cuando, por ejemplo, las células madre se dividen para generar células hijas que puedan ir sustituyendo a las células que van muriendo.

Sin embargo, algunas importantes células del organismo nunca están fijas. Al contrario, están desplazándose continuamente por la sangre o por el interior de los tejidos. El ejemplo más palmario que se me ocurre son los glóbulos rojos, también conocidos como eritrocitos, las células que transportan el oxígeno del pulmón al resto de los tejidos. Estas células están siempre moviéndose por el sistema cardiovascular y nunca lo abandonan —salvo en caso de que se produzca alguna herida o hemorragia accidental—, y ni siquiera necesitan saber dónde tienen que ir. Simplemente, van donde las lleva la corriente.

Otras células de la sangre, en cambio, sí necesitan abandonarla para ejercer su función. Dos muy importantes son los macrófagos y los neutrófilos. Ambos tipos de células son, al igual que los glóbulos rojos, producidos en la médula ósea, desde donde pasan a la sangre. Los macrófagos (que cuando están todavía en la sangre se llaman monocitos) son células que se van a dispersar aquí y allá en el organismo, y se van a establecer en algún tejido u órgano, donde desempeñarán su función. Esta suele ser, en general, una función defensiva o una función de limpieza, dando la alarma ante una infección, capturando y eliminando microorganismos que hayan podido penetrar al organismo, o capturando y eliminando a células muertas, digiriéndolas en su interior.

Los neutrófilos, por otra parte, solo salen de la sangre cuando se les necesita para hacer frente a una infección bacteriana y son absolutamente fundamentales para controlarla. Para ello, necesitan encontrar a las bacterias allá donde estas hayan podido penetrar las barreras epiteliales del organismo. En general, las bacterias que han penetrado al organismo no pasan a la sangre, sino que permanecen en el tejido dañado, donde intentarán establecer un foco de infección, es decir, una especie de colonia bacteriana desde la que intentarán reproducirse todo lo que puedan e invadir el resto del organismo.

Con el fin de evitarlo, los neutrófilos, aunque no son los únicos protagonistas de la batalla contra las bacterias, necesitan encontrarlas, para lo que precisan salir de la sangre y dirigirse por sus propios medios allí donde las bacterias enemigas se encuentran. ¿Y cómo saben dónde están, si no las pueden ver ni oír?

Así es, los neutrófilos no ven ni oyen, pero podríamos decir que gozan de un gran olfato a través del cual reciben la información que les envían otras células, en particular los macrófagos que se han topado con las bacterias, porque ya estaban establecidos en los tejidos, residiendo en ellos justamente por si se producía alguna penetración bacteriana que debían detectar.

Tras identificar a las bacterias invasoras, los macrófagos se ponen a fabricar sustancias «olorosas» para los neutrófilos. Estas sustancias se denominan con el nombre genérico de quimiocinas. La primera parte de la palabra significa sustancia química y la segunda, la terminación «cina», significa movimiento. En otras palabras, las quimiocinas son sustancias químicas que hacen moverse a las células.

Gracias a su «olfato», los neutrófilos son capaces de detectar las quimiocinas emitidas por los macrófagos, y de averiguar de qué dirección viene el olor. En particular, son capaces de detectar una quimiocina muy importante, llamada CXCL12, con un detector que tienen en su membrana, llamado CXCR4. Podemos decir que la CXCL12 es una señal química específica que las células detectan mediante un receptor (como una cerradura detecta una llave específica), llamado CXCR4. Una vez detectada la señal, los neutrófilos son capaces de mover su citoesqueleto y de «remar» por los tejidos generando seudópodos que los dirigen hacia donde se encuentra la mayor concentración, es decir, el mayor número de moléculas por unidad de volumen de la quimiocina CXCL12.

No resultará una sorpresa para nadie comprobar que este lugar es donde se encuentran los macrófagos que han detectado a las bacterias invasoras y que ya están luchando contra ellas. Desde allí, reclutan refuerzos, en particular reclutan a los neutrófilos gracias a las quimiocinas que emiten, entre ellas en concreto, como decimos, la CXCL12, que los neutrófilos son capaces de detectar con su «olfato».

Estímulo para los glóbulos rojos

Lo anterior es, de forma muy resumida, lo que principalmente se conocía hasta ahora sobre el papel de la quimiocina CXCL12, la más importante para reclutar a los neutrófilos a los sitios de infección. Sin embargo, algunos experimentos, realizados ya en el siglo pasado, apuntaban a que esta quimiocina debía desempeñar también otras funciones.

Estos experimentos revelaron que la eliminación del gen de la quimiocina CXCL12, o la eliminación del gen de su detector, el receptor CXCR4, resultaba mortal para los ratones porque se producían serios defectos en el desarrollo del cerebro y del corazón y en el desarrollo de la médula ósea, que produce todas las células de la sangre y del sistema inmunitario en el proceso denominado hematopoyesis. Otros estudios mostraron que CXCL12 es producida en altas cantidades por las llamadas células reticulares de la médula ósea, que producen factores de apoyo a la hematopoyesis, tales como factores de crecimiento. Por otra parte, el receptor CXCR4 es producido por las células madre de la hematopoyesis y por algunas de sus células hijas.

Los anteriores estudios parecían indicar que las células reticulares de la médula ósea emitían CXCL12 para atraer a su lado a las células madre, que la detectaban gracias al su detector CXCR4, de modo que estas y las diversas células hijas durante el proceso de maduración, pudieran recibir, en la mayor concentración posible, los factores de crecimiento producidos por las células reticulares, sin los cuales la hematopoyesis no es posible. En otras palabras, la quimiocina funcionaba en la médula ósea de manera similar a como lo hace en los focos de infección: sirve de señal atrayente para las células que pueden «olerla», en particular las células madre de la hematopoyesis.

No obstante, los estudios anteriores se habían enfocado en las células del sistema inmunitario, pero no habían estudiado si otras células de la sangre o sus precursores también son capaces de detectar a la quimiocina CXCL12. En concreto, por increíble que parezca cuando ha transcurrido casi un cuarto del siglo XXI, nadie había estudiado si los precursores de los glóbulos rojos, que también se desarrollan en la medula ósea, poseen o no el receptor CXCR4 que permite detectar la presencia de CXCL12.

El nacimiento de las rojas

Si el proceso de generación del sistema inmunitario es fascinante, no lo es menos, sino que puede serlo más, el proceso de generación de los glóbulos rojos, de los eritrocitos. Estas células derivan de un tipo particular de células descendientes de las células madre medulares, que se denominan células progenitoras eritroides.

Estas células progenitoras se dividen cinco veces y, en cada división, se van convirtiendo más y más en lo que finalmente serán los eritrocitos maduros. Esta maduración transforma literalmente a estas células hijas en células a las que ni su madre reconocería, si pudiera hacerlo. El núcleo celular se va progresivamente reduciendo de tamaño. Se produce además la digestión de los orgánulos intracelulares, tales como el aparato de Golgi, e incluso las mitocondrias, de las que los eritrocitos carecen. Finalmente, en un fenómeno realmente extraordinario que ninguna otra célula que yo sepa es capaz de realizar, el último precursor de los eritrocitos sufre una división celular asimétrica, en la que las dos células que se producen van a ser desiguales. Solo una de ellas recibe el núcleo de la célula progenitora, y será rápidamente fagocitada por macrófagos especializados en esta tarea y destruida, pero la otra no recibe sino citoplasma. Esta última célula es el eritrocito maduro, carente de núcleo, que es liberado a la sangre. Esta última división celular se denomina, por ello, el proceso de enucleación, es decir, la extracción del núcleo de la célula.

Se cree que la ausencia de núcleo proporciona ciertas ventajas importantes para la función de los eritrocitos. En primer lugar, deja más volumen en la célula para que esta contenga más hemoglobina y pueda transportar así más oxígeno. También permite que los eritrocitos adquieran su forma característica y sean más flexibles, lo que facilita su recorrido por los vasos sanguíneos y evita peligrosos atascos. La ausencia de núcleo reduce también el metabolismo celular, que de todas formas es bajo debido a la ausencia de mitocondrias. Por supuesto, sin el DNA nuclear no pueden producirse mutaciones que pudieran transformar a los eritrocitos en células cancerosas. La ausencia de núcleo conlleva también que los eritrocitos tengan una vida media de unos 120 días, y que no puedan dividirse por su cuenta. Esta vida limitada obliga al cuerpo a producir continuamente nuevos eritrocitos, garantizando así una sangre siempre eficiente en el transporte de oxígeno.

En este sentido, no vayamos a creer que la producción de eritrocitos es un proceso de baja intensidad, bien al contrario. Los estudios realizados indican que cada segundo una persona media produce cerca de tres millones de eritrocitos. En el tiempo que has estado escuchado este podcast tu cuerpo habrá producido alrededor de dos mil millones de eritrocitos y habrá eliminado aproximadamente la misma cantidad.

Pues bien, como decía antes, no se había estudiado si en el fascinarte proceso de generación de eritrocitos la quimiocina CXCL12 ejerce o no alguna función. Un equipo internacional de investigadores de varios países europeos decide finalmente estudiar este tema. Han publicado sus resultados en la revista Science Signaling.

Los científicos revelan que los precursores de los eritrocitos producen el receptor CXCR4, con lo que son capaces de detectar y responder a la presencia de CXCL12. Sin embargo, en este caso, la quimiocina no funciona para atraer a los precursores de los eritrocitos a la proximidad de otras células. Sorprendentemente, en esta ocasión, la quimiocina y su receptor son necesarios para que el proceso de enucleación del eritrocito se produzca con normalidad. Aunque todavía no está del todo claro cómo sucede exactamente, los investigadores creen que la señal producida por la unión de CXCL12 al receptor CXCR4 es clave para reorganizar las estructuras celulares que facilitan la separación del núcleo durante la última división celular.

Estos hallazgos revelan una nueva función para la quimiocina CXCL12 que puede ayudar a explicar en parte por qué su ausencia en los ratones carentes del gen para la CXCL12, mencionados antes, sufren de las diversas anomalías descritas. Además, podrían abrir nuevos caminos para entender mejor transtornos hematológicos, como ciertas formas de anemia, o para optimizar técnicas de trasplantes de médula ósea.

Desde mi punto de vista, estos resultados vuelven a hablarnos también sobre lo complejos que somos los organismos vivos y sobre que muchas de las moléculas que nos componen desempeñan no solo una, sino dos, tres o incluso hasta decenas de funciones distintas, necesarias para coordinar todos los procesos que hacen la vida posible. Queda mucho aún por investigar para desentrañar todas estas funciones y las relaciones lógicas y biológicas que guardan entre sí para mantener el estado de salud o, debido a algún defecto, generar una enfermedad.

Referencia:

Gutjahr et al., Sci. Signal. 18, eadt2678 (2025) 17 June 2025. https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adt2678