Hay investigaciones científicas que se parecen mucho a una novela detectivesca. El escenario del crimen es inmenso: nuestro ADN contiene miles de millones de letras y cada persona nace con millones de pequeñas diferencias respecto a otras. La inmensa mayoría no se relecionan con ningún trastorno, son inocentes. El reto consiste en descubrir cuál de ellas, entre tantas candidatas, puede ser responsable de una enfermedad.

Nuestro invitado en Hablando con Científicos, Francisco Sánchez Sánchez, investigador del Laboratorio de Genética Médica de la Universidad de Castilla-La Mancha, lleva décadas dedicado al estudio de las enfermedades hereditarias. Para explicar su trabajo suele recurrir a una imagen muy sencilla: encontrar la alteración genética responsable de una enfermedad es como buscar «una aguja concreta en un enorme pajar, lleno de agujas».

Las actuales técnicas de secuenciación permiten leer enormes cantidades de ADN en poco tiempo. El problema es que todos poseemos millones de variantes genéticas y la inmensa mayoría no producen ninguna enfermedad. Saber que una letra del ADN es diferente a la que tienen la mayoría de las personas no significa que hayamos encontrado la causa del problema.

Por eso, tras la secuenciación comienza otra etapa quizá más difícil: interpretar lo encontrado.

En muchos informes genéticos aparecen las denominadas variantes de significado incierto, alteraciones para las que todavía no existe suficiente información como para decidir si son patológicas o inocuas. Los investigadores estudian entonces la bibliografía científica, consultan bases de datos y utilizan programas informáticos que permiten valorar qué importancia puede tener una determinada modificación.

Una de las pistas consiste en observar la evolución. Sánchez explica que si un mismo aminoácido permanece prácticamente idéntico en organismos tan distintos como un pez, un reptil, un ave o un mamífero durante millones de años, probablemente desempeñe alguna función importante. Pero advierte: «con eso solo no puedes decir si esta es la causa».

La informática señala sospechosos. El laboratorio debe comprobar si realmente son culpables.

Es entonces cuando el equipo diseña experimentos para observar qué ocurre con la proteína producida por el gen alterado. Sánchez vuelve a utilizar una metáfora muy expresiva: algunas mutaciones pueden haber «matado el gen» y otras simplemente «lo han herido». Una proteína totalmente inutilizada y otra que conserva parte de su actividad pueden originar cuadros clínicos muy diferentes.

Uno de los trabajos recientes de su grupo permite entender bien este proceso. El caso comenzó con una niña que desde pequeña presentaba hipotonía, retraso del desarrollo, problemas para caminar y alimentarse, infecciones respiratorias frecuentes y trastornos gastrointestinales. Las numerosas pruebas realizadas durante años no habían permitido explicar completamente lo que ocurría.

Finalmente, el análisis genético identificó dos variantes en el gen BTD, responsable de producir la enzima biotinidasa. Una de ellas era conocida. La otra, denominada p.Thr459Met, no se había descrito previamente en pacientes con deficiencia de biotinidasa y estaba clasificada inicialmente como una variante de significado incierto.

La biotinidasa participa en el reciclaje de la biotina, la vitamina B7. Cuando su actividad es muy baja pueden aparecer problemas neurológicos, hipotonía, convulsiones, alteraciones respiratorias o retraso psicomotor. Y existe una circunstancia especialmente importante: el tratamiento puede ser tan sencillo como administrar biotina cuando el diagnóstico se realiza correctamente.

Sin embargo, el caso planteaba una dificultad. La niña conservaba aproximadamente un 46% de la actividad normal de la enzima, una cifra superior a los valores clásicos empleados para diagnosticar una deficiencia parcial.

Los análisis habituales, por tanto, no ofrecían una respuesta definitiva.

El equipo decidió investigar la nueva variante. Mediante modelos informáticos y experimentos funcionales comprobaron que la mutación alteraba el plegamiento de la proteína y hacía que una parte importante quedara retenida dentro de las células, reduciendo la cantidad de enzima que podía liberarse correctamente.

La variante dudosa comenzaba a dejar de serlo.

El estudio propone además una idea especialmente interesante: quizá la niña no tuviera una deficiencia clásica de biotinidasa, sino una vulnerabilidad metabólica. Mientras las condiciones eran favorables, la actividad residual de la enzima podía resultar suficiente. Pero sus problemas gastrointestinales —vómitos, dificultades de alimentación y menor disponibilidad de nutrientes— habrían contribuido a que aquel equilibrio se rompiera. La enfermedad surgiría así de la interacción entre una predisposición genética y otras circunstancias del organismo.

El diagnóstico permitió intentar una intervención sencilla. La paciente comenzó a recibir biotina y, tras meses de tratamiento, se observaron mejoras en la hipotonía, la estabilidad de la marcha, las caídas, la expresión verbal, la comprensión, la atención y la autonomía personal. La recuperación no fue completa, pero la evolución clínica fue claramente favorable.

Historias como esta muestran que secuenciar un genoma no es el final del diagnóstico, sino muchas veces su comienzo. Un ordenador puede señalar una variante sospechosa, pero es necesario relacionarla con los síntomas, conocer qué hace la proteína y comprobar experimentalmente las consecuencias de la mutación.

Y para conseguirlo hacen falta muchos especialistas.

Sánchez insiste especialmente en este aspecto. Genetistas, bioinformáticos, bioquímicos, pediatras y otros profesionales deben analizar juntos cada caso porque «nadie es más que nadie; cada uno ve el problema desde su formación y su perspectiva».

En la genética del siglo XXI contamos con herramientas capaces de leer nuestro ADN a una velocidad inimaginable hace apenas unas décadas. Pero encontrar la aguja sigue exigiendo conocimiento, experimentación y trabajo en equipo. Porque detrás de cada variante genética hay algo mucho más importante que una secuencia de letras: hay una persona y, muchas veces, una familia que lleva años esperando una respuesta.

Os invitamos a escuchar a “Francisco Sánchez”, investigador del Laboratorio de Genética Médica en el Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas (IDINE) de la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM)

Referencias:

Un diagnóstico tras 6 años de incertidumbre

En busca de los asesinos de genes

Francisco Sánchez

Toledo-Pacheco, C.; Montero-Hernández, M.; López-Garrido, MP; de Diego-Boguñá, C.; Sánchez-Sánchez, F. Caracterización de una nueva variante hipomórfica de BTD en un paciente con retraso del neurodesarrollo complejo: resolución de vulnerabilidades metabólicas procesables más allá de la bioquímica plasmática límite. Int. J. Mol. Sci. 2026 , 27 , 6847. https://doi.org/10.3390/ijms27156847